1.10. Zielgerichtete Therapien
Krebszellen teilen sich im Gegensatz zu normalen Körperzellen unkontrolliert, zumeist schneller und können metastasieren. Chemotherapie hemmt die Zellteilung und greift alle schnell wachsenden Zellen an. Somit werden unselektiv in erster Linie sich rasch teilende Zellen wie Tumorzellen, aber auch Darmzellen, Haarfollikel und blutbildende Zellen im Knochenmark betroffen.
Fortschritte in der konventionellen zytostatischen Krebstherapie waren bis dato immer durch eine geringe Spezifität der eingesetzten Substanzen gekennzeichnet.
Ziel von zahlreichen Entwicklungen war die spezifische Inhibierung des Tumorwachstums und hiermit eine effektive Therapie ohne oder mit nur geringen Nebenwirkungen. Vorteile der zielgerichteten Therapien sind zum einen geringere Nebenwirkungen, zum anderen werden Dosierungen weit unter der maximal verträglichen Dosis des Gesamtorganismus angewendet.
Die Identifizierung und Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die zum Tumorwachstum führen, bietet eine Möglichkeit, selektive therapeutische Maßnahmen zu entwickeln. Zielgerichtete Therapien interferieren zumeist mit Proteinen an oder in der Zelle und inhibieren hierbei eine Kaskade von biochemischen Prozessen, die ansonsten zur vermehrten Zellteilung, Metastasierung und Neubildung von Blut- und Lymphgefäßen führen können.
Die erste zielgerichtete und somit nebenwirkungsarme Therapie ist die antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Brustkrebs. Sie richtet sich entweder gegen den Rezeptor oder gegen die Produktion von Östrogenen und verhindert somit eine Stimulation der Zellvermehrung durch Östrogene.
1.10.1 Trastuzumab (Herceptin®)
- Abb. 1: Adjuvante Studien zu Trastuzumab und Chemotherapie
Das HER2-neu-Onkogen gehört zur Familie der epithelialen Wachstumsfaktoren mit struktureller Ähnlichkeit zum EGF (Epidermal Growth Factor). Das p185-HER2-neu-Protein besteht aus einer zytoplasmatischen Komponente mit Tyrosinkinase-Aktivität, einer transmembranösen und einer extrazellulären Komponente.
Normale Zellen exprimieren HER2-neu nicht oder nur in geringen Mengen an ihrer Oberfläche.Wenn ein Ligand eines Wachtstumsfaktors an einem Rezeptor-Komplex einschließlich des HER2-neu- Proteins bindet, so werden vom aktivierten Rezeptor Wachstumssignale auf den Nukleus übertragen, welche die Zellwachstum und Proliferation steuern.
Zahlreiche klinische Studien haben HER2-neu als Prognosefaktor mit aggressivem Krankheitsverlauf identifiziert. So metastasieren HER2-neu-positive Mammakarzinome häufiger und führen häufiger und schneller zum Tod als HER2-neu-negative Brustkrebse.
HER2-neu wird in rund 20 % aller malignen Brusttumoren und einer Reihe anderer Malignome wie Ovarialkarzinome und Endometriumkarzinome überexprimiert. HER2-neu findet sich in diesen Fällen in einer 10- bis 100-fachen Konzentration verglichen mit normalem Brustgewebe. Diese vielfachen Kopien des Gens führen nach Aktivierung des Rezeptors zu einer erhöhten Zellteilung und Proliferation.
Routinemäßig erfolgt der Nachweis einer Überexpression von HER2-neu an Frischmaterial, aber auch an Paraffinschnitten immunhistochemisch (IHC) mittels validierter Test-Kits.Der immunhistochemische Nachweis stellt eine sensitive Technik dar, die rasch und kostengünstig durchgeführt werden kann. Überexpressionen von HER2-neu können auch unter der Verwendung der aufwändigeren Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierungs-Technik (FISH-Technik) durchgeführt werden. Mit dieser Technik gelingt der Nachweis einer geringen Überexprimierung des Rezeptors an der Tumorzellmembran.
Alternativ kann mittels Northern Blotting oder RT-PCR die HER2-RNA bestimmt werden.
Trastuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter Antikörper, der gegen die extrazelluläre Domäne von HER2 gerichtet ist. Trastuzumab bindet am HER2-neu-Rezeptor-Protein an der Zelloberfläche von Tumorzellen, die dieses Onkogen exprimieren. Der genaue Wirkungsmechanismus ist derzeit nicht vollständig geklärt.
Trastuzumab in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms: Trastuzumab wurde als Monotherapie bei metastasierten Patientinnen untersucht.
In der ersten Phase-II-Studie (Pivotal Phase II Trial [H0649g]) hatten bereits alle 222 Frauen mit HER2-neu-positiven Tumoren 2 vorangegangene Chemotherapien wegen Metastasen erhalten. 16 % aller Patientinnen zeigten ein Ansprechen des Tumors auf die Therapie. 4 Frauen waren in einer kompletten Remission, 12 % zeigten eine partielle Remission. Die mittlere Zeit des Ansprechens auf diese Therapie (MTR) betrug 9 Monate, die mittlere Überlebenszeit 13 Monate. Insgesamt wurde Trastuzumab gut vertragen.
Zumeist bei der ersten Applikation wurden in insgesamt 40 % grippeähnliche Symptome und Fieber beobachtet. In 25 % der Fälle wurden Durchfälle berichtet. Kardiale Nebenwirkungen traten bei 7 % der Patientinnen auf.
In einer zweiten Studie (Phase-III-Zulassungsstudie H0468g) wurde bei 469 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs die Kombination aus Trastuzumab und Chemotherapie untersucht. Frauen, die noch nicht mit Anthrazyklinen vorbehandelt waren, erhielten Anthrazykline und Cyclophosphamid mit und ohne Trastuzumab. Anthrazyklin-vorbehandelte Patientinnen wurden mit Paclitaxel (Taxol®) mit oder ohne Trastuzumab therapiert. In dieser randomisierten Studie zeigte sich ein signifikant besseres Gesamtüberleben von 45 % in der mit Trastuzumab behandelten Gruppe verglichen mit 29 % in der Gruppe, die nur Chemotherapie erhalten hatte. Die mittlere Zeit bis zur Progression für die Frauen, die Chemotherapie erhalten hatten, konnte durch die Kombination mit Trastuzumab von 4,5 Monaten auf 7,2 Monate verlängert werden. Auch die Anzahl der nach einem Jahr überlebenden Patientinnen wurde durch die Kombination von Trastuzumab zur Chemotherapie von 68 % auf 79 % gesteigert. In der Trastuzumab-Paclitaxel-Gruppe wurde ein Ansprechen auf die Therapie in 38 % beobachtet. Bei Frauen, die nur ein Taxan erhielten, wurde ein Ansprechen lediglich in 15 % verzeichnet.
Als Nebenwirkungen zeigten sich bei Frauen, welche eine Kombination von Anthrazyklinen und Trastuzumab erhalten hatten, bei 28 % kardiale Komplikationen. Frauen, die nur mit Anthrazyklinen therapiert waren, hatten in 7 % kardiale Nebenwirkungen.
Die Kombination aus Paclitaxel und Trastuzumab zeigte in 11 % verglichen mit 1 % für die Taxan-Monotherapie kardiale Komplikationen. Diese kardialen Nebenwirkungen waren teilweise schwerwiegend, konnten jedoch medikamentös zumeist erfolgreich behandelt werden.
Im September 2000 erteilten die europäischen Arzneimittelbehörden die Zulassung für Trastuzumab zur Behandlung des HER2-neu-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
Trastuzumab in Kombination mit Aromatase-Hemmer: HER2-neu-positive Zellen, die zusätzlich Östrogen- und oder Progesteronrezeptoren exprimieren, gelten als Tamoxifen-refraktär. Hingegen zeigen Aromatase-Hemmer günstige Ansprechraten.
In San Antonio wurden 2006 die Daten der TANDEM-Studie präsentiert. 208 postmenopausale Patientinnen mit Metastasen, die sowohl rezeptorpositive als auch HER2-neupositive Tumoren aufwiesen, erhielten Anastrozol in Kombination mit Trastuzumab
oder Anastrozol alleine. Die Kombination von Antikörper mit Aromatase-Hemmer zeigte eine Verlängerung der Zeit bis zur Progression (4,8 vs. 2,4 Monate; p = 0,0016), verbesserte Ansprechraten (RR) (20,3 % vs. 6,8 %; p = 0,018) und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) (5,6 vs. 3,8 Monate: p = 0,0059). Das Gesamtüberleben (OS) war in beiden Behandlungsarmen gleich.
Im April 2007 hat Herceptin® die Europa-Zulassung für den Einsatz in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor für die Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit HER2- und Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (Co-Positivität) erhalten.
Trastuzumab in der Behandlung des frühen Mammakarzinoms: Nach den ermutigenden Ergebnissen im fortgeschrittenen Stadium war der Einsatz von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie ein logischer Schritt.
Vier große adjuvante Studien – Trastuzumab Adjuvant (HERA), National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31, North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 und Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 wurden am ASCO 2005 präsentiert. Sie umfassten zusammen mehr als 13.000 Patientinnen mit HER2-neu-positivem Brustkrebs in verschiedenen Studiendesigns (Abb. 1), die Trastuzumab für ein Jahr erhalten hatten. Der Arm der HERA-Studie, in dem Trastuzumab über 2 Jahre gegeben wurde, wurde bisher nicht ausgewertet.
Zusammengefasst wurde das Risiko eines Rezidivs innerhalb der ersten 3 Jahre halbiert. Dieser Effekt war in allen Studien vergleichbar, unabhängig von der gering unterschiedlichen Patientenpopulation und Art der Chemotherapie. In der Zusammenfassung der beiden nordamerikanischen Studien, NSABP B-31 and NCCTG N9831, konnten eine Mortalitätsreduktion für Trastuzumab und ein Trend für die Verbesserung des Gesamtüberlebens nachgewiesen werden.
Die BCIRG-006-Studie war eine weitere Untersuchung, die die Effektivität von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie bestätigte. Nach einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren zeigten beide experimentellen Arme einen signifikanten Vorteil für Trastuzumab in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben. Patientinnen, die Trastuzumab gemeinsam mit Docetaxel erhielten, zeigten eine 51%-Reduktion (p < 0,0001) für Metastasen oder Rezidive gegenüber der alleinigen Chemotherapie, Frauen, die Trastuzumab in Kombination mit Carboplatin erhalten hatten, eine Risikoreduktion von 39 % (p = 0,0002).
Verträglichkeit: In den adjuvanten Studien wurde Trastuzumab gut vertragen, keine neuen und unerwarteten Nebenwirkungen wurden beobachtet. Die Rate der kardialen Nebenwirkungen verblieb auf einem akzeptablen niedrigen Wert mit einer Inzidenz
zwischen 0,6 und 3,3 %. Zusätzlich verbesserte sich die kardiale Situation von Patientinnen mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit Dauer der Therapie.
Dauer der Therapie: Die optimale Dauer der Applikation von Trastuzumab verbleibt noch unklar. Einerseits liegen die Ergebnisse der HERA-Studie, in der ein Jahr gegen 2 Jahre Trastuzumab untersucht wurde, noch nicht vor, andererseits zeigte eine sehr
kleine finnische Studie, FinHer Trial, einen vergleichbaren Effekt für Trastuzumab nach einer Gabe dieser Substanz für lediglich 9 Wochen. Derzeit gilt die Gabe von Trastuzumab für ein Jahr in der adjuvanten Phase als Standard.
Trastuzumab ist seit 2006 in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms zugelassen.
Trastuzumab neoadjuvant: Am San Antonio Breast Cancer Symposium 2004 präsentierte Aman Buzdar vom MD Anderson Cancer Center Ergebnisse einer neoadjuvanten Studie, in der die Rate an pathologisch kompletten Remissionen (pCR) unter Paclitaxel gefolgt von FEC (Epirubicin, Fluoruracil und Cyclophosphamid) mit oder ohne wöchentliche Gabe von Trastuzumab bei 42 HER2-neu-positiven Mammakarzinom-Patientinnen untersucht wurde. Mit alleiniger Chemotherapie wurden 25 % pathologisch komplette Remissionen erzielt, jedoch zeigte Buzdar eine entsprechende Remission von 67 % bei Patientinnen, die Chemotherapie mit Trastuzumab erhalten hatten. Aus ethischen Gründen wurde diese Studie abgebrochen, da es nicht vertretbar gewesen wäre, Patientinnen den Antikörper vorzuenthalten.
Am San Antonio Breast Cancer Symposium 2008 wurden die Daten der NOAH-Studie präsentiert. 228 Patientinnen mit zentral bestätigtem, lokal fortgeschrittenem HER2-positiven Brustkrebs, die vor der Operation eine Behandlung mit Trastuzumab plus
Chemotherapie erhielten, waren 3 Jahre nach Therapiebeginn in rund 70 % krankheitsfrei, während Patientinnen mit ausschließlich Chemotherapie lediglich in 53 % nach 3 Jahren krankheitsfrei waren. Die Gabe von Trastuzumab zusätzlich zur Chemotherapie reduzierte das relative Risiko um etwa die Hälfte (HR 0,56, p = 0,006). Zusätzlich betrug die Rate an kompletten pathohistologischen Remissionen (PCR) 39 % für Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Chemotherapie behandelt wurden bzw. 20 % für Frauen, die lediglich mittels neoadjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (p = 0,002). Die Gesamtansprechrate war ebenfalls signifikant höher für Patientinnen in der Kombination aus Trastuzumab und Chemotherapie (89 % vs. 77 %, p = 0,02).
1.10.2 Lapatinib – Tyverb® (Europa), Tykerb® (USA)
Im Gegensatz zu Trastuzumab stellt Lapatinib keinen Antikörper dar, sondern wirkt als so genanntes kleines Molekül intrazellulär und hemmt dort als dualer Tyrosinkinase-Inhibitor die Tyrosinkinase-Komponente der ErbB1- und ErbB2-Rezeptoren. Die Stimulierung von ErbB1 und ErbB2 bewirkt die Zellproliferation und eine Kaskade von Prozessen, die für die Tumor-Progression, die Invasion und die Ausbildung von Metastasen verantwortlich sind. Wegen der geringen Molekülgröße kann Lapatinib im Gegensatz zu Antikörpern die Blut-Hirn-Schranke passieren.
In der EGF-100151-Studie, einer internationalen, multizentrischen Open-Label-Phase-III-Studie, wurden 392 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer nachgewiesenen ErbB2-Überexpression eingeschlossen, die nach einer Vorbehandlung mit Anthrazyklin, Taxan und Trastuzumab progredient waren. Das primäre Ziel dieser Studie war der Nachweis einer 50%igen Verlängerung der TTP (= Zeit bis zur Krankheitsprogression) für Lapatinib plus Capecitabine im Vergleich zur Capecitabine-Monotherapie. Nach einer geplanten Zwischenanalyse von 321 Patienten wurde aufgrund der Empfehlung des Independent Data Monitoring Committee (IDMC) die Rekrutierung vorzeitig beendet. Eine Zwischenanalyse von 324 randomisierten Patientinnen mit 121 Ereignissen (Events) wurde 2006 von Geyer et al. publiziert. Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (TTP) betrug unter Lapatinib plus Capecitabine 8,4 Monate, für Capecitabine-Monotherapie 4,4 Monate (HR 0,49; p < 0,001). Ein Update der Daten wurde 2007 am ASCO präsentiert. Die TTP betrug 6,2 Monate bzw. 4,3 Monate (HR = 0,57; 0,00013), und die Gesamtansprechraten beliefen sich auf 23,7 % bzw. 13,9 % (OR 1,9; p = 0,017). Das Gesamtüberleben ist derzeit nicht signifikant unterschiedlich, es besteht ein Trend für die Kombinationstherapie von 15,6 Monaten gegenüber der Capecitabine-Monotherapie mit 15,3 Monaten. Signifikant unterschiedlich hingegen ist die Rate an ZNS-Metastasierungen (2 % für die Kombination, 6 % für die Monotherapie).
Als Nebenwirkungen traten bisher Hand-Fuß-Syndrom, Hautausschlag, Übelkeit und Durchfall auf, schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Unerwünschte Wirkungen waren in etwa gleich häufig im apatinib/Capecitabin-Arm (14 %) und in dem mit Capecitabin allein behandelten Studienarm (11 %). Die kardiale Verträglichkeit war gut. Eine asymptomatische relative Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um 20 % trat bei 2,5 % der Patientinnen im Kombinations-Arm und bei < 1 % der Patientinnen im Capecitabin-Monotherapie auf.Der Abfall der LVEF war in allen Fällen zeitlich begrenzt.
In einer zweiten Phase-III-Studie (EGF 30001) wurde die Kombination aus Paclitaxel und Lapatinib mit Paclitaxel- als Monotherapie in der First-Line-Therapie von metastasiertem Brustkrebs verglichen. Diese Studie umfasste sowohl HER2-neu-positive als auch HER2-neu-negative Patientinnen. Daten wurden 2006 am ASCO präsentiert und 2008 publiziert. In dieser Studie erhielten 579 Frauen von Januar 2004 bis Juli 2005 unabhängig vom HER2-neu-Status entweder Paclitaxel plus Lapatinib (n = 291) oder Paclitaxel plus Placebo (n = 288). Die mediane TTP war nicht signifikant länger für die Kombinationstherapie (29 vs. 22,9 Wochen; p = 0,142), die Gesamtansprechrate (ORR) (Odds-Ratio = 1,7; 95%-CI 1,1–2,4; p = 0,008) und Clinical-Benefit-Rate CBR (OR = 1,5; 95%-CI 1,0–2,1; p = 0,025) waren signifikant länger in der Kombinations-Gruppe. Das Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant zu Gunsten der Kombinationstherapie verlängert (99,1 vs. 87 Wochen). 12 Patientinnen mit Hirnmetastasen zeigten eine Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 35,3 Wochen für Lapatinib plusl gegenüber 20,4 Wochen für Paclitaxel plus Placebo. In einer nachträglichen Untersuchung wurden 92 % der Gewebeproben auf HER2-neu immunhistochemisch (n = 484) und mittels FISH (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung) (n = 420) untersucht. 15 % der Patientinnen waren HER2-neu-positiv; diese zeigten eine signifikant verlängerte Zeit bis zur Progression (TTP) in der Lapatinib-plus-Paclitaxel-Gruppe gegenüber dem Vergleichsarm (36,4 vs. 25,1 Wochen, p = 0,005). Ebenso war das gesamte Ansprechen (ORR) (35,1 vs. 21,9 Wochen; p = 0,004) signifikant zu Gunsten des Lapatinib-Armes. In der HER2-neu-negativen Gruppe konnte hingegen kein Unterschied in den Erfolgsparametern nachgewiesen werden. Nebenwirkungen waren im Kombinationsarm signifikant häufiger als im Vergleichsarm. Insbesondere Mukositis, Exanthem und Diarrhöen (8 % vs. < 1 %; p < 0,001) waren nicht nur häufiger, sondern führten häufiger zum Abbruch der Studie (48 [16 %] bzw. 20 Patientinnen [7 %]). Ein Abfall der LVEF war in beiden Kollektiven mit 6 Patientinnen (2 %), hiervon 5 als schwerwiegend (SAE), selten.
Lapatinib plus Letrozol: In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (EGF-30008-Studie) wurde die Wirksamkeit einer First-Line-Therapie mit Lapatinib plus dem Aromatase-Hemmer (AI) Letrozol mit einer Letrozol-Monotherapie untersucht. Ergebnisse dieser Studie wurden am San Antonio Breast Cancer Symposium 2008 präsentiert. Lapatinib in Kombination mit Letrozol verlängert das progressionsfreie Überleben (PFS) bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-neu-positivem metastasierten Brustkrebs signifikant. 1.286 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) metastamierten Brustkrebs erhielten entweder Lapatinib 1.500 mg plus Letrozol 2,5 mg jeweils 1-mal täglich oder Letrozol 2,5 mg plus Placebo 1-mal täglich. Nachträglich wurde der HER2-neu-Status zentral erhoben, dieser zeigte bei 219 Patientinnen HER2-neu-Positivität. Für HER2-neu-positive Patientinnen wurde durch Lapatinib das PFS um 5,2 Monate verlängert (8,2 Monate vs. 3,0 Monate, HR = 0,71, p = 0,019). Ohne Berücksichtigung des HER2-neu-Status zeigte die Lapatinib-plus-Letrozol-Gruppe einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS): mit 11,9 Monaten gegenüber der alleinigen Hormontherapie mit 10,9 Monaten (HR = 0,86, p = 0,026).
Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 und 4, die bei mindestens 2 % der Patientinnen im Kombinationsarm bzw. Monotherapiearm auftraten, waren in erster Linie Durchfall (9 % vs. < 1 %), Gelenksschmerzen (2 % vs. 1 %) und Fatigue (2 % vs. < 1 %).
Lapatinib bei Hirnmetastasen: Rund ein Drittel aller HER2-neu-positiven Patientinnen mit Metastasen entwickeln während und nach Therapie Hirnmetastasen. Lediglich 20 % überleben hiernach das erste Jahr nach Diagnosestellung. Eine aktuelle Studie hierzu wurde am ASCO 2007 durch Pinder präsentiert. Von 750 Patientinnen mit HER2-neu-positivem Brustkrebs wurden 689 mit Trastuzumab behandelt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten zeigten Frauen nach Trastuzumab-Therapie ein 2,84-fach erhöhtes Risiko für ZNS-Metastasen im Vergleich zu Patientinnen ohne Trastuzumab.
Lapatinib kann als kleines Molekül die Blut-Hirn-Schranke überwinden und somit im ZNS direkt wirken. Laut EGF-100151-Studie ist die Inzidenz von Hirnmetastasen unter Lapatinib verringert. In der Interimsanalyse traten im Lapatinib/Capecitabin-Arm nur bei 4 Patientinnen Metastasen im ZNS auf, im Capecitabin-Arm dagegen bei 11.
Eine derzeit laufende multizentrische Phase-II-Studie (EGF 105084) wurde am ASCO 2007 vorgestellt. Sie zeigt anlässlich einer Zwischenauswertung eine klinisch bedeutsam Effektivität von Lapatinib bei HER2-neu-positiven Patientinnen und bereits mehrfach vorbehandelten ZNS-Metastasen. 241 der Studienteilnehmerinnen zeigten nach Strahlentherapie und Trastuzumab eine Progression der ZNS-Metastasen. Wurden diese auf Lapatinib umgestellt, so zeigten 19 eine partielle Remission um mindestens 50 %, bei 46 Patientinnen reduzierten sich die Läsionen um mehr als 20 %. Bei einem kleinen Anteil wurde eine komplette Remission beobachtet. Insgesamt wurde eine Stabilisierung in 102 Fällen für zumindest 8 Wochen registriert.
Die EMEA hat Lapatinib (Tyverb®) 2008 unter Auflagen zugelassen. Es ist in Kombination mit Capecitabin angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs,deren Tumoren HER2 überexprimieren. Die Patientinnen sollen eine progrediente Erkrankung nach vorangegangener Therapie, die Anthrazykline und Taxane sowie in der metastasierten Situation Trastuzumab einschloss, aufweisen. Im März 2007 wurde Lapatinib von der FDA als Tykerb® in den USA zugelassen. Der Wirkstoff kann oral eingenommen werden.
1.10.3 Bevacizumab (Avastin®)
Bevacizumab (Avastin®) ist ein gezielt gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteter monoklonalen Antikörper. VEGF ist der Initiator der Angio-Neogenese und wird vom Tumor bereits ab geringer Größe exprimiert. Bevacizumab blockiert VEGF und führt somit zur Tumorverkleinerung und Verminderung einer Mikrometastasierung.
Es gibt drei positive Phase-III-Studien von Avastin® in der First-Line-Therapie des metastasierten Mammakarzinoms, die eine statistisch signifikante (p < 0,05) Verlängerung des progressionsfreien Überlebens zeigten.
In einer randomisierten Phase-III-Studie (ECOG 2100) erhielten 722 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom Bevacizumab plus Paclitaxel versus Paclitaxel allein als First-Line-Therapie bis zur Progression. Die Ansprechraten (50 % vs. 22 %, HR 0,48; p < 0,0001) und das progressionsfreie Überleben (11,4 Monate vs. 5,8 Monate, p < 0,0001) waren signifikant besser im Kombinationsarm. Nach einem Jahr lebten noch 82,3 % der Frauen im Kombinationsarm, während lediglich 73,8 % der Patientinnen im reinen Chemotherapie-Arm am Leben waren. In der Studie wurde Bevacizumab insgesamt gut vertragen. Es trat eine etwas höhere Rate an Neurotoxizität im Bevacizumab-Arm auf, die möglicherweise auf die längere Gabe des Taxans zurückzuführen ist.
Im AVADO Trial, einer placebokontrollierten Phase-III-Studie, wurden 736 Patientinnen in 26 Ländern zwischen März 2006 und April 2007 mit fortgeschrittenem Brustkrebs (Metastasen oder Lokalrezidiven) als Erstlinien-Therapie mittels Docetaxel oder Docetaxel in Kombination mit zwei verschiedenen Dosierungen von Bevacizumab (7,5 und 15 mg/kg) bis zur Progression therapiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,2 Monaten wurde diese Studie erstmals ausgewertet. Die Ansprechraten waren in den beiden Bevacizumab-Armen (55 bzw. 63 %) jeweils besser als im reinen Chemotherapie-Arm (44 %; p = 0,0295 bzw. 0,0001). Ebenso war das progressionsfreie Überleben (PFS) (8,7 bzw. 8,8 Monate) in den Kombinationsarmen jeweils besser als für Patientinnen, die lediglich Chemotherapie (8,0 Monate, p = 0,0035 und p < 0,0001) erhielten. Grad-3- und Grad-4-Toxizitäten traten in den Kombinationsarmen häufiger auf und umfassten in erster Linie Mukositis (4,0 bzw. 4,9 %), Diarrhö (6,8 bzw. 6,9 %), periphere Neuropathien (3,2 bzw. 4,5 %) und Hand-Fuß-Syndrom (5,2 bzw. 6,1 %). Kardiale Nebenwirkungen waren ausgesprochen selten (0,8 bzw. 0 %). Das Gesamtüberleben nach einem Jahr betrug 73 % für den Chemotherapie-Arm, 78 bzw. 83 % für die Kombinationsarme.
In einer weiteren placebokontrollierten Phase-III-Studie (RIBBON-1) mit 1.237 Patienten wurde Bevacizumab mit verschiedenen Taxanen/Anthrazyklinen oder mit Capecitabin kombiniert und neuerlich bis zur Progression therapiert. Das progressionsfreie Überleben (PFS), der primäre Endpunkt der Studie, wurde in beiden Kohorten mit statistischer Signifikanz (p < 0,001). Zusätzlich konnte auch die Ansprechrate (ORR) der Therapie um 11,8 % (von 23,6 auf 35,4 %) erhöht werden, ebenfalls mit statistischer Signifikanz (p = 0,0097). In Kombination mit Anthrazyklinen und Taxanen verlängerte Bevacizumab das progressionsfreie Überleben von 8 auf 9,2 Monate (p < 0,001) und die Ansprechrate wurde von 37,9 % auf 51,3 % erhöht (p = 0,0054). Das Nebenwirkungsprofil von Bevacizumab war konsistent mit den beiden vorhergehenden Phase-III-Studien (ECOG 2100 und AVADO).
Bevacizumab wurde als erster VEGF-Inhibitor im Februar 2007 von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA für das Mammakarzinom zugelassen.