1.11. Prognostische und prädiktive Faktoren
Wertigkeit der prognostischen und prädiktiven Faktoren noch immer unbefriedigend: In Abstimmung mit den aktuellen Konsensusempfehlungen zur Therapie des frühen Mammakarzinoms (Goldhirsch et al., 2007) erhalten 90–95 % aller Patientinnen mit operablem Mammakarzinom, davon in diesem Jahrzehnt die klare Mehrheit der Patientinnen mit T1-Tumoren und negativem Lymphknotenstatus, eine adjuvante Therapie. Dem steht die Tatsache gegenüber, dass deutlich mehr als die Hälfte dieser Patientinnen de facto durch die Operation und – bei brusterhaltender Therapie – die nachfolgende lokale Radiatio schon geheilt sein dürften (EBCTCG, 2005). Die dokumentierten Erfolge der adjuvanten Therapie mögen suggerieren, dass die Ausdehnung der adjuvanten Therapie auf fast alle Patientinnen der entscheidende Faktor ist, der zur Reduktion der Mortalität in den letzten Jahren beigetragen hat. Berücksichtigt man jedoch den eindeutigen Trend zur Erstdiagnose in früheren Stadien, weiters die statistisch zwar signifikanten, jedoch absolut marginalen Verbesserungen des krankheitsfreien Überlebens (und nicht des Überlebens an sich) in den Patientinnen-Gruppen mit positivem Hormonrezeptorstatus und relativ geringem Rezidivrisiko und die Verbesserungen durch Chemotherapie in den Patientinnen-Gruppen mit einem etwas höheren Rezidivrisiko und stellt diese Erfolge der Stagnation bei Tumorerkrankungen mit hohem Rezidivrisiko (z.B. inflammatorisches und triple-negatives Mammakarzinom) gegenüber – gemeinsam mit der Tatsache, dass eine individuelle Risikoabschätzung bis heute nicht möglich ist – dann wird klar, dass bessere prognostische und prädiktive Faktoren benötigt werden, um:
- individuelle Risikokonstellationen anhand prognostischer Surrogat-Marker mit biologischer Hypothese zu erkennen
- eine konkrete Therapieindikation aufgrund eines Surrogat-Markers (und nicht wie bisher aufgrund einer Risikoannahme) stellen zu können und
- eine unnötige bzw. ineffektive Therapie zu vermeiden.
Insbesondere der letzte Punkt gerät unversehens in den Mittelpunkt des Interesses, wenn die Inzidenz des therapieinduzierten Knochenverlustes (Aromatase-Inhibitoren), der chronischen Arthralgien (Aromatase-Inhibitoren), des klimakterischen Syndroms (endokrine Therapie), der sekundären Malignome (Tamoxifen, Chemotherapeutika), der Kardiotoxizität (Trastuzumab, Anthrazykline), der Neurotoxizität (Cisplatin, Paclitaxel) und der kognitiven Beeinträchtigungen (Chemotherapie) berücksichtigt werden.
Begriffsklärung: Die Begriffe Prognose und Prädiktion werden in der Onkologie klar differenziert. Prognose bezeichnet die statistische Wahrscheinlichkeit für ein (Mammakarzinom-) Rezidiv, als lokoregionäres Rezidiv bzw. Fernmetastase, oder einen Mammakarzinom-bedingten Tod. Prädiktion bedeutet die relative Vorhersage eines Effektes aufgrund therapeutischer Intervention (z. B. primäre systemische Therapie, adjuvante Therapie, Operation etc.).
Beide Definitionen beruhen nicht auf individuellen Daten, sondern beschreiben statistische Wahrscheinlichkeiten; folglich verbieten sich individuelle Vorhersagen jenseits der Ungewissheit relativierender Einflussfaktoren.
1.11.1 Kriterien für die Wertigkeit
- Tab. 9: Evidenzniveaus, „Oxford Levels of Evidence“
- Tab. 10: Empfehlungsgrade
Wenngleich eine schlechte Prognose üblicherweise eine aggressive Therapieentscheidung induziert, sollte hinreichende Gewissheit über die prädiktive Wertigkeit für ein Therapieansprechen in der gegebenen Diagnosekonstellation (histologischer Typ, Staging, Grading, Alter etc.) herrschen, um eine ineffektive, nebenwirkungsreiche Therapie gegebenenfalls zu unterlassen.
Evidenzlevel als Entscheidungsgrundlage: In der Beurteilung der prognostischen und prädiktiven Wertigkeit existieren erhebliche extrinsische Confounder (Expertenmeinungen, Marketing etc.), die gelegentlich den klaren Blick für die Datenrealität vernebeln. Es empfiehlt sich daher, sich bei individuellen Therapieentscheidungen in erster Linie an den Oxford Levels of Evidence (Tab. 9) und die Empfehlungsgrade (Tab. 10) zu orientieren (Harris et al., 2001). Diese Kriterien liegen den Leitlinien zugrunde, an denen sich lokale Diagnose-, Therapie- und Nachsorgemaßnahmen, wie die „Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms (Kreienberg et al., 2008), ausrichten.
Anforderungskatalog an einen prognostischen/prädiktiven Faktor: Somit wird klar, dass nicht die Tatsache allein, dass es sich um einen „neuen“ (prognostischen/prädiktiven) Faktor handelt, ein wichtiges Kriterium per se darstellt, sondern es erhebt sich die Frage nach der klinischen Relevanz. Folgender Anforderungskatalog (Mc Guire et al., 1990; Hayes et al., 1996;Hayes, 2003) sollte vor der Akzeptanz eines „neuen Faktors“ erfüllt sein:
- biologisches Modell/biologische Hypothese als Rationale für den klinischen Nutzen
- reproduzierbare und validierte Nachweismethode für eine breite Anwendbarkeit
- eindeutig definierte Schwellenwerte für positiv/negativ für eine klinische Entscheidungsfindung
- Qualitätssicherung der (Labor-)Tests
- Studien mit prospektiver statistischer Planung
- statistische Signifikanz in multivariablen Analysen
- eindeutige Resultate in mindestens einer großen, gut geplanten prospektiven, möglichst multizentrischen Studie bzw. in einer multizentrischen Phase-III-Studie
- Validierung der Bedeutung in prospektiver Konfirmationsstudie bzw. in Meta-Analyse, besser noch in einer „Pooled Analysis“
Aus dieser Liste wird klar, dass es „klassische“ Faktoren gibt, für die nicht alle diese Kriterien zutreffen, die jedoch als empirisch etabliert gelten und akzeptiert sind. Interessanterweise gilt das für gewisse prognostische Faktoren (z. B. Hormonrezeptoren: Level 2a, Empfehlungsgrad B; Lymphangiosis carcinomatosa: Level 2b, Empfehlungsgrad B; Alter: Level 2a, Empfehlungsgrad B), die in internationalen Konsensusempfehlungen publiziert werden, während neue Faktoren aufgrund eines „mangelhaften“ Kriterienkatalogs oder starker „Expertenmeinungen“ bislang keine Berücksichtigung bzw.Eingang in Konsensusempfehlungen gefunden haben. Dieses „Schicksal“ erleiden derzeit zumindest zwei prognostische Faktoren,für die es keine objektivierbaren Gründe zu geben scheint, sie abzulehnen, und die beide den „Level 1a, Empfehlungsgrad A“ tragen: uPA/PAI-1 (Look et al., 2002) und disseminierte Tumorzellen im Knochenmark (Braun et al., 2005). Keiner dieser Faktoren konnte bislang den Beweis einer potenziellen prädiktiven Bedeutung antreten, da keine klinischen Studien realisiert werden konnten.
Klar bleibt, und somit ist dies auch die pragmatische und klinisch akzeptierte Anforderung an jeden „neuen Faktor“, dass er gegenüber den etablierten Faktoren einen validen und klinisch relevanten Unterschied in der Therapieentscheidung und/oder dem Therapieerfolg erbringen muss, um „machbar/nützlich“ zu sein und letztlich dann auch tatsächlich angewandt zu werden. Die Anforderung an die klinische Forschung freilich bleibt darin bestehen, dass aussichtsreiche Marker auch evaluiert werden, um die derzeit bestehende und notorisch als unbefriedigend bezeichnete Situation der mangelhaften Individualität der Therapieentscheidungen auf absehbare Zeit zu verbessern.
1.11.2 Prognose
- Tab. 11: Prognostische Faktoren der St.-Gallen-Konsensusempfehlung
- Tab. 12: Definition der Risikokategorien für Patientinnen mit operablem Mammakarzinom
Klassische Faktoren: Eines der größten Missverständnisse in der derzeitigen Beurteilung der Sinnhaftigkeit für adjuvante Therapieformen des Mammakarzinoms liegt in der Betrachtungsweise der St.-Gallen-Konsensusempfehlungen als universelle Leitlinie, die jeden Gedanken über die Therapie einer Mammakarzinom-Patientin vorwegnähme. Das Experten-Panel in St. Gallen überprüft in regelmäßigen Abständen, zuletzt 2007 (Goldhirsch et al., 2007), ob neue Studienergebnisse relevant sind und welchen Einfluss diese Studienergebnisse auf die Therapieentscheidung auszuüben in der Lage sind. Als prognostisch und/oder prädiktiv relevant akzeptiert wurden die in Tab. 11 aufgelisteten Kriterien, die in entsprechender Komposition die in Tab. 12 dargestellen drei Risikokonstellationen „Low Risk“,„Intermediate Risk“,„High Risk“ ergeben (Goldhirsch et al., 2007).
Die bereits oben angesprochene, häufig diskutierte Inkonsistenz oder statistische „Schwäche“ des Faktors „Hormonrezeptor-Status“, wenngleich dessen prädiktive Wertigkeit mit Level 1a, Empfehlungsgrad A, und die prognostische Wertigkeit mit Level 2a, Empfehlungsgrad B, angegeben wird, induzierte die Einführung einer weiteren wenngleich unscharf abgegrenzten Kategorisierung des prädiktiven Faktors „Hormonrezeptor-Status“ (Goldhirsch et al., 2007) in „stark endokrin empfindlich“ („highly endocrine responsive“; starke Hormonrezeptorexpression in den meisten Tumorzellen), „unvollständig endokrin empfindlich“ („incompletely endocrine responsive“; ER- der PgR-negativ, oder Hormonrezeptorexpression in einigen Tumorzellen) und „endokrin unempfindlich“ („endocrine non-responsive“; keine Hormonrezeptorexpression). Wie auch die St. Gallener Konsensus-Empfehlungen berücksichtigt die Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Grading, Hormonrezeptorstatus, HER2-Status, Menopausenstatus und Alter als alleinige Faktoren zur Entscheidung für die Notwendigkeit und Art der adjuvanten Therapie (Kreienberg et al., 2008; EBCTCG 2005; Goldhirsch A. et al., 2007). Die daraus resultierenden Therapieempfehlungen werden an anderer Stelle in diesem Manual detailliert besprochen.
Molekulare Prognosefaktoren: Die „neue“, auch molekular genannte Generation an Prognosefaktoren ist unüberschaubar und eine eingehende Diskussion übersteigt die Möglichkeiten und Intention des Manuals.Festzuhalten ist, dass es multiple interessante Ansätze gibt, die sich an dem oben genannten Anforderungskatalog messen lassen müssen. Hohe Evidenzniveaus weisen derzeit die folgenden Faktoren auf:
- disseminierte Tumorzellen im Knochenmark (Braun et al., 2005)
- uPA/PAI-1 im Tumorgewebe (Look et al., 2002)
- Mammaprint™ (Van de Vijver et al., 2002;Van’t Veer et al., 2002)
- Oncotype DX™ (Pail et al., 2004)
In prospektiven Studien werden mindestens die beiden molekularen Prognose-Technologien Mammaprint™ und Oncotype DX™ untersucht; da selbst diese erheblich beworbenen Techniken 2007 vom St. Gallener Experten-Panel noch nicht als maßgeblich prädiktive Einflussfaktoren für die Therapieentscheidung beurteilt wurden, gilt es die prospektiven Studien dieser beiden Prognosefaktoren abzuwarten. Generell kann somit festgehalten werden, dass der Stellenwert molekularer Prognosefaktoren im Wesentlichen durch deren prädiktive Wertigkeit bestimmt wird.
1.11.3 Prädiktion
- Tab. 13: Prädiktive Faktoren der St.-Gallen-Konsensusempfehlung
In Würdigung der internationalen Therapieempfehlungen für das Mammakarzinom wird deutlich, dass insbesondere molekularen Prognosefaktoren ein klinischer Stellenwert nur dann zugeschrieben wird, wenn sie Therapieentscheidungen beeinflussen – wenn also ein Prognosefaktor ein prädiktiver Faktor wird. Voraussetzung hierfür sind prospektive klinische Studien,die für die überwiegende Mehrzahl der propagierten Prognosefaktoren noch fehlen. Folglich ist die Zahl prädiktiver Faktoren überschaubar. Für die Therapie des Mamakarzinoms sind die in Tab. 13 aufgelisteten Faktoren klinisch implementiert (Goldhirsch et al., 2007); es sind jedoch die im Folgenden aufgeführten Anmerkungen kritisch zu berücksichtigen.
Endokrine Therapie und prädiktive Faktoren: Bei der sicher postmenopausalen Frau sind Aromatase-Hemmer der 3. Generation dem Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens überlegen. Bei entsprechender Risikokonstellation können diese primär für 5 Jahre, für 2–3 Jahre im Wechsel nach 2–3 Jahren Tamoxifen oder für 5 Jahre nach 5 Jahren Tamoxifen verabreicht werden (Boccardo F. et al., 2006; Coombes R. C. et al., 2007; Goss P. E. et al., 2005; Jakesz R. et al., 2005; Kaufmann M. et al., 2007; Thurlimann B. et al., 2005). Bei der prämenopausalen Patientin sind die Hormonrezeptoren kein sicherer prädiktiver Faktor, doch die Ausschaltung der Ovarialfunktion durch GnRH-Analoga oder Ovarektomie (die Radiomenolyse ist als obsolet anzusehen) kann die Krankheit günstig beeinflussen. Eine ablative Therapie mit Gn-RH-Analoga soll über mindestens 2 Jahre durchgeführt werden; die Wirksamkeit ist derzeit als vergleichbar mit einer CMF-Chemotherapie anzusehen.
Chemotherapie und prädiktive Faktoren: Eine Chemotherapie ist in den empfohlenen Dosierungen zu verabreichen (Budman D. R. et al.,1998; Fisher B. et al., 1997a; French Adjuvant Study Group 2001; Fumoleau P. et al., 2003); bei Unterdosierung oder Reduktion der Zyklen droht ein Effektivitätsverlust (Bonadonna G. et al., 1995; Budman D.R. et al., 1998; Cady B. et al., 1993; Fisher B. et al., 1990; French Adjuvant Study Group 2001). Patientinnen mit befallenen axillären Lymphknoten,insbesondere bei 4 und mehr befallenen Lymphknoten,sollten eine adjuvante Kombinationstherapie mit Taxanen erhalten (Bria E. et al., 2006; Citron M. L. et al., 2003; Clavarezza M. et al., 2006; Estevez L. G. et al., 2007; Henderson,I. C. et al., 2003; Mamounas E.P. et al., 2005; Roche H.et al., 2006). Kritisch zu bewerten bleibt die aktuelle Studie der North American Breast Cancer Intergroup (E 2197), die bei einem prospektiven Vergleich von Doxorubicin/Docetaxel und Doxorubicin/Cyclophosphamid keinen klinischen Benefit durch das verwendete Taxan für Patientinnen mit einer Mammakarzinom-Erkrankung ohne bzw. mit 1–3 befallenen Lymphknoten nachweisen konnte (Goldstein L. J. et al., JCO 2008).
Antikörpertherapie und prädiktive Faktoren: Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren (immunhistochemisch Score 3+ und/oder FISH-positiv) sollen eine Behandlung mit Trastuzumab über 1 Jahr erhalten. 5 Studien haben unabhängig voneinander konsistent gezeigt, dass durch die adjuvante Behandlung mit Trastuzumab in Sequenz oder Kombination mit einer Standard-Chemotherapie die Rezidivrate und Mortalität bei HER-2-überexprimierenden Tumoren gesenkt werden (Joensuu H. et al., 2006; Piccart-Gebhart M. J. et al., 2005; Romond E. H. et al., 2005). Zu beachten wird sein, ob die Nachfolgepublikationen das überaus optimistische Bild der zum überwiegenden Teil vorzeitig berichteten Studien aufrechterhalten. Möglicherweise wird mit Einschränkungen in der Indikation für definierte Untergruppen bei fehlendem Benefit zu rechnen sein.
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