I. Mammakarzinom

1.2.1 Risikofaktoren

• Alter: der wichtigste populationsbezogene Risikofaktor für eine Brustkrebsentstehungist das fortgeschrittene Alter
• familiäre Belastung: insbesondere bei Verwandten ersten Grades und mehreren Fällen von Brustkrebs oder Eierstockkrebs
• Nullipara bzw. erste Entbindung nach dem 40. Lebensjahr
• Menarche vor dem 11. Lebensjahr und Menopause nach dem 54. Lebensjahr
• hormonelle Kontrazeption, insbesondere vor der ersten ausgetragenen Schwangerschaft und einer Dauer über 5 Jahre
• HRT über eine Dauer von mehr als 5 Jahren
• Körpergewicht: > 30 BMI
• Alkoholkonsum: täglich > 1 Glas Bier oder 1/8 l Wein

Mammakarzinomrisiko unter Hormonersatztherapie (HRT): Aus Beobachtungsundrandomisiert-kontrollierten Studien (Ortmann et al., 2005) geht hervor, dass bei Frauen unter HRT, insbesondere bei Kombination aus Östrogenen und Progestagenen, das RR mit zunehmender Anwendungsdauer steigt und ab einer 5-jährigenAnwendung auf 1,3–2 erhöht ist. Allerdings handelt es sich um eine Zunahme derprognostisch günstigeren hormonrezeptorpositiven Karzinome. Die Therapie mit Östrogenen erhöht das Risiko weniger. Das Risiko für lobuläre Karzinome steigt unter HRT stärker als für duktale.
Noch nicht abschließend gesichert ist die Wirksamkeit von Tibolon. Hierbei handeltes sich um eine Substanz, die selektiv wirkt, klimakterischen Beschwerden und der Verminderung der Knochendichte entgegenwirkt, ohne das Gewebe der Brust oder der Gebärmutter zu stimulieren.

1.2.2 Vorsorge

Die diagnostisch-klinischen Untersuchungen und hierbei die bildgebenden Verfahren (Mammographie, Ultraschall) stehen im Vordergrund. Selbstverständlich habenaber Frauen das Bedürfnis, aus eigenem Antrieb und durch Veränderungen des eigenen Lebensstils das Brustkrebsrisiko zu senken.

Empfohlene Untersuchungszyklen: Die Altersgrenze für eine Mammographie wirdlaufend evaluiert, die überwiegende Empfehlung sieht ab dem 40. Lebensjahr eine jährliche ärztliche Untersuchung und zumindest im 2-Jahres-Rhythmus Mammographie und Ultraschall vor.

Brust-Selbstuntersuchung: Die Brust-Selbstuntersuchung ist, selbst bei regelmäßigerAnwendung und Training, nicht in der Lage, als singuläre Methode die Brustkrebssterblichkeit zu senken. Die Motivation zur Erhaltung der Brustgesundheit soll Bestandteil der Information des Brustkrebs-Früherkennungsprogramms sein. Durch qualifizierte Informationen sollen Frauen angeregt werden, sich mit den normalen Veränderungen des eigenen Körpers vertraut zu machen. Hierzu zählen jedenfalls das Aussehen und das Gefühl der Brust, um Abweichungen festzustellen. Insofern ist auch die Brust-Selbstuntersuchung ein Bestandteil des Früherkennungsprogramms.

Ernährung und Fettkonsum: Ein erhöhter BMI postmenopausaler Frauen führt zu einem höheren Erkrankungsrisiko. Dies wird auf die Aromatisierung von androgenen Vorläufern im peripheren Gewebe – wie im Fettgewebe – und somit auf eine erhöhte Östrogenproduktion zurückgeführt.
In den 1990er-Jahren wurde die Häufigkeit der Erkrankung an Brustkrebs in Abhängigkeit vom Fettkonsum dargestellt (Harris et al., 1994). Dabei wurden unter anderen die Länder Japan, Großbritannien, Deutschland und die USA gegenübergestellt. Der prozentuale Fettanteil an der täglichen Nahrungsaufnahme war in Japan am geringsten, in den anderen Ländern lag dieser Anteil zum Teil erheblich höher. Die Brustkrebshäufigkeit je 100.000 Frauen im Alter zwischen 45 und 69 Jahren wies in Japan einen wesentlich niedrigen Wert (42,4) auf, in den USA hingegen lag der Anteil höher (231,7), wodurch der Einfluss der Ernährung auf das Brustkrebsrisiko deutlich wurde. Allerdings führt höherer Fettkonsum allein nicht zu einem höheren Brustkrebsrisiko. Wissenschaftlich nicht gesichert ist der Zusammenhang der Einnahme von Phytoöstrogene (z. B. Genistein der Sojabohne) und einer Senkung des Brustkrebsrisikos. Es wird angenommen, dass Unterschiede in der Lebensweise nicht ausreichend betrachtet werden,sondern der Fokus zu eng auf den Verzehr von etwa Sojaprodukten gelegt wird.

Bewegung und Sport: Geringe körperliche Aktivitäten und Übergewicht sind im Zusammenspiel wesentliche Risikofaktoren für die Brustkrebserkrankung. Es besteht ein gesicherter Zusammenhang zwischen einer Gewichtszunahme von mehr als 20 kg im Erwachsenenalter und einem erhöhten Brustkrebsrisiko. Regelmäßige Bewegung und aktiver Sport tragen zur Risikosenkung um bis zu 40 % bei.

Alkoholkonsum: Es besteht ein gesicherter Zusammenhang eines erhöhten Alkoholkonsumsund der Entstehung von Brustkrebs.

1.2.3 Genetik

Familiäre Belastung durch BRCA-1 und BRCA-2 (siehe Exkurs, Seite 19): Bei etwa 5 % der an Brustkrebs erkrankten Frauen liegt eine Mutation in den Risikogenen BRCA-1 und BRCA-2 vor. Bei weiteren 5 % liegen Hinweise auf Mutationen in noch unbekannten Genen vor (R. Schmutzler et al., 2008).
Das lebenslange Erkrankungsrisiko für Brustkrebs ist für Trägerinnen einer BRCA-Mutation deutlich mit bis zu 80 % erhöht. Auch das Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinomist signifikant höher (60 %) und abhängig vom Ersterkrankungsalter. Das erhöhte Erkrankungsrisiko an einem Ovarialkarzinom liegt bei bis zu 40 %.
BRCA-1-assoziierte Mammakarzinome weisen häufig einen charakteristischen histopathologischen und immunhistochemischen Phänotyp auf:

• invasives Karzinom mit einem Wachstumsmuster ähnlich dem medullären Karzinom
• G3-Morphologie
• Östrogenrezeptor-, Progesteronrezeptor- und HER2-neu-Negativität

BRCA-2-assoziierte Mammakarzinome imponieren demgegenüber wie sporadische Karzinome.
Die prophylaktische Mastektomie kann nach derzeitigem Wissensstand das Erkrankungsrisiko um etwa 90 % senken.
Eine kontralaterale Mastektomie kann zur Reduktion des kontralateralen Zweitkarzinomsrisikos durchgeführt werden, ein Überlebensvorteil dadurch ist jedoch nicht gesichert.

EXKURS: Gynäkologische Risikogene BRCA-1 und BRCA-2

Familiärer Brust- und Eierstockkrebs
Christian Singer

Brustkrebs ist in den meisten industrialisierten Ländern die häufigste Krebserkrankung der Frau: 10–12 von 100 Frauen erkranken im Lauf ihres Lebens. Bei 5–10 % der Betroffenen sind angeborene, genetische Veränderungen die Ursache für die Erkrankung. Das Ovarialkarzinomist mit einer Lebenszeit-Inzidenz von 1/70 der dritthäufigste Krebs bei Frauen. Bei den durch gynäkologische Krebsarten verursachten Todesfällen liegt der Eierstockkrebs jedochan erster Stelle, mit einem Risiko von 1 in 100, im Laufe des Lebens an Eierstockkrebs zusterben.
Durch die Identifikation der Gene BRCA-1 und -2 (BReast CAncer 1 und 2) wurde es möglich, einen beträchtlichen Anteil der familiären Brust- und Eierstockkrebssyndrome auf eine konkretemolekulargenetische Grundlage zurückzuführen und Prognosen über das individuelle Erkrankungsrisiko einzelner Familienmitglieder zu treffen. Die Häufigkeit von Mutationen im Brustkrebsgen BRCA-1 liegt in Europa bei etwa 1:500, die Frequenz von Mutationen im BRCA-2-Gen bei 1:700. Für Österreich muss folglich mit ca. 25.000 Mutationsträgerinnen und-trägern gerechnet werden.

Anamnestische Hinweise: In Österreich muss für die Durchführung einer molekulargenetischen Analyse in der Familienanamnese auf einer Verwandtschaftsseite mindestens eines der folgenden Selektionskriterien erfüllt sein:

• 2 Brustkrebsfälle vor dem 50. Lebensjahr
• 3 Brustkrebsfälle vor dem 60. Lebensjahr
• 1 Brustkrebsfall vor dem 35. Lebensjahr
• 1 Brustkrebsfall vor dem 50. Lebensjahr und 1 Fall von Eierstockkrebs jeglichen Alters
• 2 Eierstockkrebsfälle jeglichen Alters
• männlicher und weiblicher Brustkrebs jeglichen Alters

Risiko durch BRCA-1: Mutationen in BRCA-1 und BRCA-2 werden autosomal dominant vererbtund führen bei den betroffenen Frauen zu einer dramatischen Erhöhung des Brustkrebsrisikos. Aktuelle Berechnungen für österreichische BRCA-1-Mutationsträgerinnen, die nachden genannten Kriterien ausgewählt wurden, zeigen ein Erkrankungsrisiko von 85 % für Brustkrebs bis zum 70. Lebensjahr. Dabei ist das Risiko, schon in jungen Jahren ein Mammakarzinomzu entwickeln, besonders hoch. Das Lebenszeit-Risiko für bereits an Brustkrebs erkrankteFrauen, ein zweites Primum zu entwickeln, beträgt ca. 20 %. Mutationen in BRCA-1 führenweiters zu einer deutlichen Erhöhung des Risikos für Eierstockkrebs: Bis zum 70. Lebensjahrerkranken 53 % der österreichischen BRCA-1-Mutationsträgerinnen an einem Ovarialkarzinom, wobei das Erkrankungsalter verglichen mit sporadischem Eierstockkrebs ebenfalls niedriger liegt. Die Berechnungen zeigen weiters, dass Frauen aus später geborenen Generationen in noch jüngeren Jahren erkranken als Frauen aus früher geborenen Generationen.

Risiko durch BRCA-2: Analog zu BRCA-1 führen Mutationen im BRCA-2-Gen zu einer massiven Erhöhung des Brustkrebsrisikos. Bis zum 70. Lebensjahr entwickeln 84 % der Frauen mit defektem Gen Brustkrebs. Dabei liegt das durchschnittliche Erkrankungsalter etwas höher alsbei BRCA-1-Mutationen. Das Risiko für Eierstockkrebs beträgt 27 % bis zum Alter von 70 Jahren. Männer mit BRCA-2-Mutationen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zuerkranken: In der Normalpopulation beträgt dieses Risiko für Männer 0,1 %, Mutationsträgerhingegen haben ein Risiko von etwa 6 %.

Molekulargenetische Untersuchung und Beratung in Österreich: Seit 1994 werden Mitglieder von Hochrisiko-Familien am Brustzentrum der Frauenheilkunde im AKH Wien beraten, molekulargenetisch untersucht und betreut. Um die genetische Beratung und Betreuung von Familien mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs in allen Bundesländern zu gewährleisten, wurden seit 1996 9 Schulungen durchgeführt. Seither konnten in ganz Österreich insgesamt über 40 weitere Beratungsstellen gegründet werden. Die Laboruntersuchung erfolgt dabei zentral in unserem Speziallabor des Brustzentrums der Frauenheilkunde.

Intensivierte Früherkennung: Identifizierte Mutationsträgerinnen können zwischen zweiverschiedenen Möglichkeiten wählen, um mit ihrem Erkrankungsrisiko umzugehen: entwederdie intensive Nutzung von Früherkennungsuntersuchungen oder prophylaktische Operationen. Der Großteil der österreichischen Mutationsträgerinnen entscheidet sich für eine auf das Alterabgestimmte Kombination von MRI, Mammographie, Brustultraschall, Vaginalultraschall, Tumormarker für Eierstockkrebs, wobei die kombinierte Sensitivität der Methoden zur Brustuntersuchungnach heutigem Wissensstand über 95 % liegt. Dagegen ist die Wertigkeit des Vaginalultraschalls und der Bestimmung von Tumormarkern zur Früherkennung von Ovarialkarzinomen nicht gesichert. Mangels besserer Alternativen werden diese Untersuchungen von uns dennoch angeboten.

Prophylaktische Mastektomie: Die einzige Möglichkeit, das Erkrankungsrisiko selbst zusenken, sind jedoch vorbeugende Operationen. Durch die prophylaktische Entfernung des Brustdrüsengewebes (Mastektomie) kann das Risiko für Mammakarzinome stark gesenkt werden. In mehreren Studien konnte die Effektivität dieser drastischen Maßnahme nachgewiesen werden, wobei eine Risikoreduktion von über 90 % erreicht wird. Das Restrisiko ist darauf zurückzuführen, dass das Brustdrüsengewebe nie vollständig entfernt werden kann. Die Akzeptanz der vorbeugenden Entfernung des Brustdrüsengewebes variiert stark zwischenverschiedenen Ländern bzw. Kulturen. In Österreich entschieden sich bisher 16 % deridentifizierten Mutationsträgerinnen für die vorbeugende Entfernung der Brust, wobei die meisten Frauen eine gleichzeitige Rekonstruktion vornehmen ließen.

Prophylaktische Ovarektomie: Aufgrund der geringeren Sensitivität der Früherkennungsuntersuchungenstellt die prophylaktische Eierstockentfernung (Ovarektomie) nachabgeschlossener Familienplanung eine wichtige Option für Mutationsträgerinnen dar. Erwartungsgemäß trifft diese Maßnahme bei den Patientinnen auf deutlich größere Akzeptanzals die Entfernung des Brustdrüsengewebes: 42 % der österreichischen Mutationsträgerinnen entschieden sich bisher dafür. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die prophylaktischeOvarektomie die Wahrscheinlichkeit, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken,auf etwa 1 % senkt.
Darüber hinaus wird durch eine prophylaktische Ovarektomie auch das Risiko für Mammakarzinomeum mindestens 50 % reduziert. Die wahrscheinlichste Erklärung für diesenBefund ist die universelle Promotion von Zellwachstum durch Östrogene. Da in jungen Jahrenmit durchaus hohen Östrogenspiegeln zu rechnen ist, insbesondere während des Eisprungs, kommt es durch die prophylaktische Adnexentfernung zu deutlich niedrigeren Hormonspiegelnmit niedrigerem Brustkrebsrisiko. Diese Risikoreduktion gilt offenbar auch unter Hormonsubstitution. Das Wissen um die genetische Prädisposition zu Mamma- und Ovarialkarzinomen stellt für viele Familien eine große Belastung dar. Um eine optimale Versorgung der Betroffenen zugewährleisten, sollte das Betreuungskonzept interdisziplinär ausgerichtet sein und auchpsychosoziale Angebote beinhalten.

Kontaktadresse: Weitere Informationen über familiären Brust- und Eierstockkrebssowie Kontaktadressen von Beratungsstellen in ganz Österreich sind unter www.brustgenberatung.at oder unter der Telefonnummer +43 (1) 40400 7829 erhältlich. Unter dieser Telefonnummer können auch Beratungsmaterial und Folder zum Thema „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ angefordert werden.