1.8. Endokrine Therapie
Das Hauptziel der adjuvanten Therapie ist die Reduktion der Rezidiv- und Mortalitätsraten durch die Beseitigung von möglicherweise nach der Operation noch vorhandener und nicht nachweisbarer einzelner Tumorzellen oder Mikrometastasen. Voraussetzung für eine endokrine Therapie ist die entsprechende Expression von Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptoren ER und/oder Progesteronrezeptoren PR) des Tumors. In der 10. St. Gallener Konsensus-Konferenz 2007 wurde zwischen hohem endokrinen Ansprechen (hohe Expression von ER und PR in der Mehrheit der Zellen), teilweise endokrinem Ansprechen (niedrige Expression von ER und/oder PR) und keinem endokrinen Ansprechen (keine Expression von ER und PR) unterschieden. Entsprechend diesem Hormonrezeptor-Expressionsmuster und dem Risikostatus der Patientin kann die endokrine Therapie allein oder in Kombination mit anderen
Systemtherapien erfolgen (Goldhirsch et al., 2007).
1.8.1 Adjuvante endokrine Therapie der prämenopausalen Patientin
Tamoxifen ist bei der prämenopausalen ebenso wie bei der postmenopausalen
Patientin wirksam (EBCTCG, 2005). Bei der prämenopausalen Patientin kann Tamoxifen-Monotherapie als Standard angesehen werden, während die Aromatase-Hemmer als Monotherapie aufgrund ihres Wirkmechanismus kontraindiziert sind. Die Kombination von Tamoxifen mit GnRH-Analoga ist in ihrer Effektivität belegt (Baum et al., 2006;Cuzick et al., 2007), die Kombination von Aromatase-Hemmern mit GnRHAnaloga ist derzeit noch Gegenstand von Studien (ABCSG 12, SOFT, TEXT, PERCHE). Präliminäre Daten aus der ABCSG 12 zeigten keinen Vorteil von GnRH-Analoga-Kombination mit Anastrozol versus GnRH-Analoga-Kombination mit Tamoxifen. Durch die zusätzliche Gabe von Zoledronat konnte allerdings in beiden Kombinationen eine signifikante Senkung der Rezidive gezeigt werden.
Für die Patientin mit niedrigem Rezidivrisiko ist Tamoxifen 20 mg/Tag als Monotherapie für 5 Jahre zu empfehlen. Für Patientinnen jünger als 35 Jahre wird die zusätzliche Verabreichung von GnRH-Analoga für 2–5 Jahre empfohlen.
Bei zusätzlicher Indikation zur Chemotherapie ist die endokrine Therapie sequenziell nach Abschluss der Chemotherapie zu verabreichen. Die Indikation einer alleinigen endokrinen oder chemo-endokrinen Therapie ist vom Rezidivrisiko abhängig. Bei hohem oder intermediärem Rezidivrisiko kann im Anschluss an die Chemotherapie Tamoxifen als Monotherapie oder Tamoxifen in Kombination mit GnRH-Analoga verabreicht werden.
Generell ist die optimale Behandlungsdauer für die prämenopausale Patientin für Tamoxifen 5 Jahre und für GnRH-Analoga 2–5 Jahre. Die chirurgische Entfernung der Ovarien kann in Erwägung gezogen werden.
1.8.2 Adjuvante endokrine Therapie der postmenopausalen Patientin
Prinzipiell ist bei der Patientin mit ER- und/oder PR-positivem Tumor eine endokrine Therapie indiziert (LOE 1a, Empfehlungsgrad A). Abhängig vom Rezidivrisikoprofil der Frau ist eine zusätzliche Chemotherapie notwendig. In diesem Fall ist die endokrine Therapie erst nach Abschluss der Chemotherapie (sequenziell) durchzuführen.
Standard ist eine endokrine Therapie für zumindest 5 Jahre Gesamtdauer. An Substanzen stehen in der adjuvanten Situation Tamoxifen (20 mg/Tag) sowie Aromatase-Hemmer der 3.Generation (Anastrozol 1 mg/Tag, Letrozol 2,5 mg/Tag und Exemestan 25 mg/Tag) zur Verfügung. Verschiedene Therapiestrategien zur Sequenz der Substanzen werden in ihren Vor- und Nachteilen diskutiert und sind gleichermaßen anwendbar, bis neuere Daten dazu verfügbar sein werden.
Die adjuvante Tamoxifen-Therapie kann nach den Oxford-Overview-Daten eine relative Reduktion von 40 % für das Rezidiv und von 31 % für die Mortalität über 15 Jahre bewirken. Der Nutzen der adjuvanten Tamoxifen-Therapie besteht für Hormonrezeptor-positive Patientinnen jeden Alters und unabhängig von Nodalstatus, Menopausenstatus oder Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie. Auch nach St. Gallen 2007 gibt es nach wie vor eine Gruppe von Patientinnen, für die 5 Jahre Tamoxifen eine Option ist (z. B. unverträglichkeit von Aromatase-Hemmern, ausgeprägte Osteoporose). Grundsätzlich ist allerdings eine primäre Tamoxifen-Therapie für 5 Jahre aufgrund der Datenlage nicht mehr als Standard anzusehen. Eine länger
als 5 Jahre dauernde Therapie mit Tamoxifen ist nicht zu empfehlen.
Aromatase-Hemmer der 3.Generation: Aufgrund mehrerer randomisierter Studien ist belegt, dass Aromatase-Hemmer der 3. Generation eine Überlegenheit gegenüber Tamoxifen in Hinblick auf das rezidivfreie Überleben aufweisen. Unter Aromatase-Hemmer-Therapie treten signifikant weniger Metastasen und kontralaterale Mammakarzinome auf als unter Tamoxifen-Therapie,bei gleichzeitig günstigerem Nebenwirkungsprofil. Vorteile der Aromatase-Hemmer sind das geringere Risiko für Endometriumkarzinom
und das reduzierte Thromboserisiko im Vergleich zu Tamoxifen, allerdings bei erhöhten Raten an Myalgien, Arthralgien und erhöhtem Osteoporoserisiko.
Grundsätzlich stehen drei Therapiestrategien für Aromatase-Hemmer zur Verfügung:
- Upfront-Therapie mit Aromatase-Hemmern: Für den Ersteinsatz der Aromatase-Hemmer nach operativer Therapie des Mammakarzinoms sprechen die Daten aus Studien mit dem Soforteinsatz der Aromatase-Hemmer (ATAC Trial, BIG 1-98). Sowohl für Anastrozol wie auch für Letrozol konnte ein signifikanter Vorteil gegenüber Tamoxifen für das rezidivfreie Überleben gezeigt werden (Baum et al., 2002; Howell et al., 2005; Forbes et al., 2008; Thürlimann et al., 2005; Coates et al., 2007).
- Switch-Therapie: Die Daten aus den Switch- oder Sequenzstudien (ABCSG 8, ARNO, ITA, IES) zeigen nach einem Wechsel von Tamoxifen nach 2–3-jähriger Einnahme auf einen Aromatase-Hemmer (Anastrozol oder Exemestan) für 3–2 Jahre einen signifikanten Vorteil in Hinblick auf das rezidivfreie Überleben im Vergleich zu 5 Jahren Tamoxifen-Therapie. Zu beachten ist allerdings in diesem Zusammenhang der Zeitpunkt der Randomisierung zu Beginn der Studie oder nach 2–3-jähriger Tamoxifen-Therapie (Jakesz et al., 2005; Boccardo et al., 2005; Boccardo et al., 2006; Jonat et al., 2006; Coombes et al., 2004; Coombes et al., 2007).
- Verlängerte Therapie über 5 Jahre: Die verlängerte adjuvante endokrine Therapie mit einem Aromatase-Hemmer (MA.17, ABCSG 6a, NSABP B33) Letrozol oder Anastrozol führt zu einer signifikanten Reduktion der Rezidivraten verglichen mit keiner weiteren Therapie (Goss et al., 2003; Goss et al., 2005; Goss et al., 2007; Jakesz et al., 2007;Mamounas et al., 2008).
Welcher Therapiestrategie („Upfront“ versus „Switch“) der Vorzug gegeben wird, ist mangels vergleichender Daten noch nicht endgültig belegt und somit individuell zu überlegen. Für den sofortigen Einsatz der Aromatase-Hemmer spricht, die wirksamste Substanz sofort einzusetzen, um das Rezidivrisiko in den ersten Jahren maximal zu senken. Die Daten aus der BIG-1-98-Studie zur optimalen Sequenzstrategie („Upfront“ versus „Switch“) sind demnächst zu erwarten. Die verlängerte Therapie mit einem Aromatase-Hemmer nach 5 Jahren endokriner Therapie ist in jedem Fall zu empfehlen. Die optimale Therapiedauer für einen Aromatase-Hemmer ist noch nicht definiert ist und wird aus laufenden Studien erwartet.
1.8.3 Endokrine Therapie der Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom
Bei der Hormonrezeptor-positiven Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom
ist die endokrine Therapie die Therapieform der ersten Wahl. Voraussetzung ist
soweit möglich die Bestimmung des Rezeptorstatus der Metastase, da dieser sich im der Erkrankung ändern kann. Die Therapiekaskade der endokrinen Substanzen
ist abhängig von den bereits im adjuvanten Setting bzw. im progredienten Setting
erfolgten Vortherapien. Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen im
adjuvanten Setting steht nun auch Fulvestrant als kompletter Östrogenrezeptorblocker zur Verfügung, der bereits nach Versagen von primärer Aromatase-Hemmer-Therapie eingesetzt werden kann. Vorteile von verschiedenen Kombinationen der endokrinen Substanzen mit Chemotherapie und/oder Antikörpertherapie werden in diversen Studien geprüft.
Literatur:
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7. Coombes R.C., Kilburn L.S., Snowdon C.F., Paridaens R., Coleman R.E. et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369(9561):559-70
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