II. Epitheliales Ovarialkarzinom

Generell ist festzuhalten, dass beim Ovarialkarzinom nach eindeutiger Diagnose eines Rezidivs nicht, wie bei einigen anderen Tumorentitäten üblich, auf das Auftreten von Symptomen gewartet werden soll, bevor eine Therapie begonnen wird. Die auch beim Rezidiv spät auftretende Symptomatik, die meist vom Darm im Sinne von Subileus oder Ileus ausgeht, macht den Einstieg in eine zielführende Therapie oft unmöglich.
Das Zeitintervall zwischen der Beendigung der Primärtherapie und dem Auftreten eines Rezidivs ist beim Ovarialkarzinom der entscheidendste Faktor für das weitere therapeutische Vorgehen.

Bei Rezidiven mit einem progressionsfreien Intervall (PFI) von > 6 Monaten kann mit einem Ansprechen auf eine platinhältige Therapie gerechnet werden, wobei die Ansprechraten mit der Zunahme des PFI von ca. 40 % nach 6 Monaten auf ca. 80 % nach einer 2-Jahres-Frist ansteigen (Spriggs, 2003). Das gilt in gewissem Umfang auch für Zweit- oder Drittrezidive, wo allerdings festzuhalten ist, dass in aller Regel das PFI zwischen den Rezidiven immer kürzer wird. In diesen Fällen ist eine Reinduktionstherapie mit einer platinhältigen Kombination induziert. Aufgrund der Ergebnisse der CALYPSO Studie muss angenommen werden, dass die Kombination von Carboplatin mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin die wirksamste erprobte Kombination in der Rezidivsituation (verbessertes  progressionsfreie Überleben und gleichbleibendes Gesamtüberleben) darstellt. Neben der guten Wirksamkeit ist zusätzlich auf das relativ bessere Nebenwirkungsprofil dieser Kombination hinzuweisen (Pujade-Lauraine et al., 2010; Åvall-Lundqvist et al., 2008). Je nach Verträglichkeit und Residuen der Ersttherapie kann natürlich auch neuerlich auf eine Carboplatin-Taxan-Therapie zurückgegriffen werden. Obwohl mit dem Auftreten eines Rezidivs die palliative Therapiephase der Erkrankung beschritten wird, sollte auf eine Kombinationstherapie nicht verzichtet werden. Nur in besonderen Fällen (Aetas, schlechter AZ) soll eine Carboplatin-Monotherapie durchgeführt werden (Parmar et al., 2003). Als weitere Alternativen sind hier noch Carboplatin in Kombination mit Gemcitabine, (Pfisterer et al., 2006) oder mit Topotecan zu nennen.
Bei platinsensitiven Rezidiven ist ebenfalls auf die Möglichkeit einer Maintenance-Therapie mittels Bevacizumab hinzuweisen. Die OCEANS Study konnte belegen, dass bei der Kombination Carboplatin/Gemcitabine eine zusätzliche antiangiogenetische Behandlung mit Bevacizumab 15 mg/kg KG alle 3 Wochen bis zur Progression das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern konnte (Aghajanian et al., 2011). Bei Rezidiven mit einem PFI > 6 Monate ist vor jeglicher Chemotherapiegabe immer abzuklären, ob eine chirurgische Entfernung des Rezidivs möglich und sinnvoll ist. Es ist allerdings festzuhalten, dass die Patientin von einem solchen Eingriff nur dann profitieren kann, wenn absolute makroskopische Tumorfreiheit erzielt wird. In Bezug auf prädiktive Faktoren, die eine komplette Resektabilität des Tumors vorhersagen können, besteht relative Unklarheit, der wichtigste Prädiktor ist das Fehlen von Aszites. Zudem werden in der Literatur sowohl eine geringe Anzahl von umschriebenen Tumorläsionen als auch ein guter AZ der Patientin angegeben (Harter et al., 2005; du Bois et al., 2006; Hauspy et al., 2007). Im Zweifelsfall kann im Vorfeld eine Laparoskopie zur Abschätzung der Operabilität durchgeführt werden. Des Weiteren muss auf die postoperativ obligat durchzuführende platinhältige Chemotherapie (daher PFI > 6 Monaten) hingewiesen werden.

Rezidive (Erst-, aber auch Zweit- oder Drittrezidive) mit einem PFI < 6 Monate müssen als platinresistent angesehen werden, deren Therapie in höchstem Maße palliativ ist. Es gibt derzeit keine Studie, die einen Vorteil einer Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie in dieser Situation hat zeigen können (Sehouli et al., 2008). Somit sollten diese Patientinnen mittels einer der folgenden Substanzen als Monotherapeutikum in der Second-, Third- oder Fourth-Line behandelt werden (Vasey, 2005): Topotecan über 5 Tage bzw. wöchentlich; oder PLDox 4- oder 2-wöchentlich (Strauss et al., 2008); oder Paclitaxel wöchentlich je nach AZ der Patientin durchgehend oder mit einer 1-wöchigen Pause; oder Gemcitabine wöchentlich (siehe Tab. 3). Es gibt Daten, die leichte Vorteile für das PLDox gegenüber dem Topotecan bei platinsensiblen Rezidiven zeigen (Gordon et al., 2001), was durchaus in Grenzfällen von Platinresistenz in der Substanzentscheidung von Relevanz sein kann. Andererseits ist zu bedenken, dass der Einsatz von Topotecan aufgrund der zu erwartenden Myelotoxizität in den Therapielinien nicht zu weit hinten eingereiht werden sollte, da sonst die Knochenmarkreserven durch Vortherapien möglicherweise  aufgebraucht sind (Spriggs, 2003). Allerdings muss betont werden, dass die Ansprechraten für alle genannten Substanzen nur um die 20 % liegen und das darauf folgende PFI im Allgemeinen von kurzer Dauer ist. Über diesen Umstand muss die Patientin aufgeklärt werden. Am besten könnte hier noch das wöchentlich verabreichte Paclitaxel abschneiden, das auch unabhängig vom Ansprechen auf eine im Vorfeld verabreichte 3-wöchentliche taxanhältige Therapie zum Einsatz kommen kann. Diese  metronomische Therapie (Paclitaxel-Dosis: 60–80 mg/m2), die ihre Wirkung nicht wie bei einer Normaldosierung über den Spindelapparat, sondern über einen antiangiogenen Effekt ausübt, kann zusätzlich mit 2-wöchentlichem Bevacizumab (10 mg/kg KG) kombiniert werden. Diese Therapieoption dürfte soweit die einzige sein, für die in der Palliativsituation die Datenlage eine Kombination von 2 Substanzen zulässt (Cohn et al., 2006). Diese Therapie sollte jedoch bei schwerst vorbehandelten  Patientinnen oder bei solchen mit offensichtlicher und sehr ausgedehnter Darmbeteiligung mit Zurückhaltung angewandt werden, da es zu Darmperforationen unter dieser Therapie kommen kann (Takano et al., 2008). In der Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms ist jedoch auch darauf hinzuweisen, dass durch zwischengeschaltete nicht-platinhältige Therapien eine Verlängerung des platinfreien Intervalls erreicht wird, die ein neuerliches Ansprechen auf Platine wahrscheinlicher macht (Spriggs, 2003). In der platinresistenten Situation sollte bei rezidivierendem tumorbedingten Aszites aus palliativer Sicht großzügig eine intraperitoneale Therapie mit dem trifunktionalen Antikörper Catumaxomab (Removab^®) in Erwägung gezogen werden. Dieser trifunktionale Mausantikörper bindet das EpCAM der Tumorzellmembran, den Oberflächenmarker CD3 von T-Zellen und mit seinem Fc-Fragment naturgemäß die so genannten akzessorischen Immunzellen (z. B. dendritische Zellen, natürliche Killerzellen oder Makrophagen). Durch diesen Dreierkomplex induziert dieser Antikörper eine verstärkte Immunantwort
gegen die Tumorzellen und kann auf diese Weise die Aszitesneubildung signifikant verringern oder für einen längeren Zeitraum verhindern (Jäger et al., 2012). Ob hierdurch ein signifikanter onkologischer Vorteil im Sinne eines verlängerten Überlebens der Patientinnen erreicht wird, ist bislang nicht geklärt.

Bei einer Krankheitsprogression (obligate klinische Kontrolle des Therapieerfolgs jeweils nach 3 Zyklen) kann auf eine andere der oben genannten und in der Tabelle angeführten Substanzen umgestiegen werden, wobei jedoch nach mehreren Therapielinien die Option des „Best Palliative Care“ nicht außer Acht gelassen werden sollte.