5.1 Tumormarker CA-125 (Autor: Lothar C. Fuith)
Die Messung des Glykoproteins CA-125 im Serum von Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom ist seit einem Vierteljahrhundert eine hilfreiche Unterstützung bei der Diagnose.
Bei der präoperativen Abklärung einer Patientin mit Verdacht auf Ovarialkarzinom sollte die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 unbedingt durchgeführt werden.Während die durchschnittliche Sensitivität von CA-125 (Werte > 35 U/ml) im Stadium I nur ca. 50 % beträgt, steigt die Positivitätsrate bei den höheren Stadien auf 90 %. Zusätzlich ist die Quote erhöhter CA-125-Werte vom histologischen Typ des Ovarialkarzinoms abhängig. Höchste Positivitätsraten findet man beim serösen Zystadenokarzinom (80 %), niedrigste Raten und teilweise Normalwerte bei muzinösen Malignomen (40 %). Präoperative CA-125-Serumkonzentrationen sind ein unabhängigerprognostischer Faktor beim Ovarialkarzinom. Sie geben aber keine klare Vorhersage für eine optimale operative Zytoreduktion ab (Arits et al., 2008).
Allerdings ist CA-125 nicht spezifisch für das epitheliale Ovarialkarzinom. Neben Patientinnenmit Ovarialkarzinomen ist CA-125 bei zahlreichen anderen Malignomen (Endometrium-, Brust- und Pankreaskarzinom etc.) und bei einer Vielzahl von benignen Zustandsbildern, wie Endometriose, Entzündungen und Schwangerschaft, erhöht.Das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG number 280, December2002) empfiehlt bei postmenopausalen Frauen auch bei mäßig erhöhten CA-125-Werten und einem suspekten Beckenbefund die Zuweisung zu einer speziellengynäkologisch-onkologischen Operationsplanung. Bei prämenopausalen Frauen istdie Vorhersagbarkeit eines Ovarialkarzinoms präoperativ nur mit höheren Werten (> 200 U/ml) möglich. Da das Ovarialkarzinom in der Mehrzahl der Fälle in fortgeschrittenen Stadien entdeckt wird, hat es immer wieder Versuche gegeben, CA-125 zur frühen Diagnose in Kombination mit anderen Markern und/oder sonographischen Methoden zu verwenden. Leider war CA-125 kein zusätzlicher signifikanter Faktor gegenüber Vaginalsonographie und Doppler zur Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Adnexbefunden (Van Calster et al., 2007). Zusammengefasst sind für die Diagnose des Ovarialkarzinoms das Zusammenspiel von Erfahrung, Palpationsbefund und radiologischer Diagnostik von individueller Bedeutung. Hohe CA-125-Werte bei postmenopausalen Patientinnen stellen einen hochgradigen Verdachtauf ein Ovarialkarzinom dar.
5.2 Human Epididymis Protein 4 (HE4) (Autorin: Irene Mutz-Dehbalaie)
Das Human Epididymis Protein 4 (HE4) wurde primär im Nebenhoden identifiziert, wobei die physiologische Aufgabe bislang unentdeckt blieb. Aufsehen erregte das Protein durch Expressionsstudien, in denen v. a. im Ovarialkarzinom deutlich erhöhte Expressionsraten festgestellt wurden im Vergleich zum benignen Ovarialgewebe, indem nur ein sehr geringer Nachweis erbracht werden konnte (Schaner et al., 2003). HE4 wurde in gesunden Geweben des Reproduktionstrakts und den zentralen Atemwegengefunden, zu einem geringeren Ausmaß im Vergleich zu Ovarialkarzinomauch im Serum von Patienten mit Adenokarzinomen des Endometriums, der Lunge,Brustkrebs und Mesotheliomen (Galgano et al., 2006).
HE4 kann im Serum von Ovarialkarzinompatientinnen gemessen werden, wobei endometrioidund serös-papillär differenzierte Tumoren die stärkste Gewebeexpressionzeigen. Im Gegensatz dazu konnte bei klarzelligen lediglich eine 50%ige und bei muzinösen Differenzierungen gar keine Expression nachgewiesen werden (Galgano etal., 2006; Drapkin et al., 2005). Außerdem wurde HE4 eine Rolle bei CA-125-negativen Tumoren vorausgesagt, bei Nachweisraten von 32 % bzw. 50 % (Rosen et al., 2005; Moore et al., 2008) in dieser Entität.
In einem Vergleich der vielversprechendsten Biomarker für das Ovarialkarzinom resultierte HE4 bei konstanter Spezifität von 75 % als führend mit annähernd doppelter Sensitivität von 72,9 % im Vergleich zu CA-125 (43,3 %) (Moore et al., 2008). In der darauffolgenden prospektiven Multicenterstudie von Moore et al. wurden diese Ergebnisse bestätigt und es wurde ein prädiktives Modell etabliert, um anhand von CA-125, HE4 und des Menopausenstatus das Risiko für einen malignen Prozess im kleinen Becken abschätzen zu können (Moore et al., 2009). Dabei konnte ein PPV von75,0 % bei einem NPV von 92,6 % für postmenopausale Patientinnen erreicht werden, neben einem im Vergleich bescheiden wirkenden PPV von 33,8 % bei einem NPV von 95 % für prämenopausale Patientinnen.
Aus dieser Studie resultierte der ROMA (Risk Of Malignancy Algorithm) der Fima Abbott, der anhand unterschiedlicher Cut-off-Werte von HE4 in der Prä- (70 pmol/l) und Postmenopause (140 pmol/l) und der CA-125 Konzentration sowie des Menopausenstatus die betreffende Patientin der High- oder Low-Risk-Gruppe zuteilt. Es wird von der Firma auch auf der Homepage ein Rechenmodell angeboten, in dem die gefordertenDaten eingetragen werden können und der Risikostatus berechnet wird. In einigen Publikationen wurde nachfolgend die Validität von HE4 allein, in Kombinationmit dem ROMA, im Vergleich zum etablierten Marker CA-125 bzw. zu Risikoabschätzungenwie dem RMI (Risk Of Malignancy Index) (Jacobs et al., 1990) verglichen, der neben Ultraschallkriterien den Menopausenstatus und die CA-125-Serumkonzentration einbezieht.
Dabei präsentiert sich die Datenlage heterogen. Neben dem Trend zu mehr Sensitivität von HE4 in Frühstadien liegen HE4 und ROMA oft annähernd gleich auf (Jacob etal., 2011; Moore et al., 2010; Shah et al., 2009). Im Vergleich zu CA-125 ergibt sich keineinheitliches Bild. Zugrunde liegend sind deutliche Unterschiede in den Studienpopulationen, aber auch in der Wahl der Cut-offs. Differierende Anteile an Borderline-Tumoren führen ebenfalls zu unterschiedlichen Endergebnissen, so konnte bereits inmehreren Studien die schlechtere Sensitivität bei Borderline-Entitäten von HE4 gegenüberCA-125 festgestellt werden (Holcomb et al., 2011; Van et al., 2011). Diagnostische Vorteile zum etablierten Marker CA-125 ließen sich v. a. in Frühstadiender Erkrankung nachweisen. Bei bekanntermaßen nur in 50 % erhöhten CA-125-Serumwertenin FIGO I und II kann bei bis zu 83 % eine Erhöhung von HE4 festgestelltwerden (Havrilesky et al., 2008).
So war die Kombination bei Moore bzgl. Gesamtsensitivität aller Stadien vorteilhaft: bei 72,9 % für HE4 allein und 43,3 % für CA-125 allein im Gegensatz zu 76,4 % der Kombination. Allerdings war HE4 mit 45,9 % in den Frühstadien dem CA-125 (15,1 %) und der Kombination der Marker (39,5 %) deutlich überlegen (Moore et al., 2008c). Einheitlich wird gesehen, dass HE4 sich im Vergleich zu CA-125 durch eine deutlich höhere Spezifität auszeichnet. Dies kommt aufgrund von weniger Beeinflussung durch benigne Zustände zustande. Wie u. a. durch Holcomb et al. (Holcomb et al.,2011) gezeigt, ist HE4 weder durch Endometriose noch durch PID beeinflusst (Atasevenet al., 2009; Ghaemmaghami et al., 2007; Huhtinen et al., 2009). Benigne Ovarialbefundezeigten neben einer CA-125-Erhöhung in 41 % der Fälle lediglich in 8 % einen falsch-positiven HE4-Befund. Neben dem Ovarialkarzinom kann es auch bei Malignomender Lunge, des Pankreas und dem Endometriumkarzinom zu erhöhten HE4-Konzentrationen im Serum kommen.
Im prämenopausalen Patientengut ist die niedrige Spezifität von CA-125 oftmals problematisch. Gerade in dieser Gruppe besticht HE4 durch höhere Spezifität und einenhohen NPV trotz niedrigem PPV. Wie von Molina vorgeschlagen (Molina et al., 2011), kann somit bei negativen ROMA und HE4 bei einer prämenopausalen Patientin von einem benignen Befund ausgegangen werden. Andererseits sollte ein auffälligerHE4-Wert bei negativem CA-125 aufgrund der besseren Sensitivität in Frühstadiennicht ignoriert werden, trotzdem ist der PPV niedrig (33,3 % bei Moore). Ähnlich wird von Jacob (Jacob et al., 2011) gesehen, dass in Frühstadien kein diagnostischer Zugewinnzu HE4 durch den ROMA oder den RMI zu erzielen sei. In Frühstadien ist HE4 sensitiverals CA-125, dieses Verhältnis kehrt sich in fortgeschrittenen Stadien um.
Es kann wohl gesagt werden, dass HE4 auf jeden Fall eine wertvolle Erweiterung in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms darstellt, v. a. die Frühstadien betreffend. Jederder beiden Marker HE4 und CA-125 hat seine eigenen Stärken und Schwächen.