2.7.1 Operative Primärtherapie
Vorbemerkung: Die gesteigerte Radikalität des Primäreingriffes und die postoperative Kombinations-Chemotherapie mit Platin und Taxan verbesserten in den letzten Jahren das progressionsfreie und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom. Die Bedeutung der primären chirurgischen Interventionist durch zahlreiche Studien belegt (Bristow et al., 2002; Hacker et al., 1983; Hoskinset al., 1992; Kuhn et al., 1993; Scarabelli et al., 2000) und wurde in den letzten Jahrenaufgrund des daraus resultierenden Überlebensvorteils (Griffiths et al., 2002) nochmals dahingehend verfeinert, dass der früher akzeptierte postoperative Tumorrest von 2 cm nunmehr unter 1 cm angesetzt wird und ein ideales Tumordebulking heute als R0 bzw. kein makroskopischer Tumorrest definiert ist.
Dies erklärt den ersten Schwerpunkt in der Therapiestrategie des Ovarialkarzinoms,das Erzielen einer maximalen Tumorfreiheit durch chirurgische Radikalität. Einerseits beeinflusst durch die Ausdehnung des Tumors, andererseits entscheidend abhängigvon der Erfahrung und Fähigkeit des Operateurs kann in operativen Zentren für bis zu 90 % der Patientinnen mit fortgeschrittenen Tumorstadien eine makroskopische Tumorfreiheit erreicht werden. Dies spiegelt sich in internationalen Studien wider, die belegen, dass Patientinnen mit Ovarialkarzinom in onkologisch operativ erfahrenen Zentren signifikant häufiger tumorfrei operiert werden und eine bessere Prognose haben als Patientinnen, die in Häusern mit nur wenigen Ovarialkarzinom-Operationen pro Jahr behandelt werden (du Bois et al., 2001; Le et al., 1998); belegt ist sogar, dass Patientinnen in gynäkoonkologischen Zentren ein besseres klinisches Outcome aufweisen als diejenigen Patientinnen, die an abdominalchirurgischen Zentren behandelt wurden, wenngleich festzuhalten ist, dass die operative Behandlung des Ovarialkarzinoms bei fortgeschrittenen Befunden in der Regel nur im interdisziplinärenAnsatz adäquat durchführbar sein wird. Aus diesem Grund sollte die Primärchirurgie durch einen gynäkoonkologisch erfahrenen Operateur erfolgen. Wird bei fehlender personeller, interdisziplinärer und apparativer Infrastruktur ein schwieriger Situs erst bei Explorativlaparotomie offensichtlich, empfiehlt sich die Beendigung des Eingriffs und die möglichst schnelle Verlegung der Patientin in ein operatives Zentrum zur Komplettierung der primären Operation. Häufig lässt sich ein zunächst als inoperabel eingeschätztes Ovarialkarzinom bei entsprechenden perioperativen Versorgungsmöglichkeiten eines großen Krankenhauses vollständig resezieren. Eine reine postoperative Chemotherapie nach unzureichender Primärchirurgie ist in jedem Fall zu vermeiden.
Um das primäre Ziel möglichst vollständiger Tumorentfernung bei akzeptabler perioperativer Morbidität und Mortalität erreichen zu können, fließen der Allgemeinzustand und das biologische Alter der Patientin in die Indikationsstellung ein. Das operative Management für das invasive, epitheliale Ovarialmalignom ist wie folgt:
Operationsvorbereitung: Jeder zyklusunabhängig nachweisbare Adnextumor sollte einer Abklärung zugeführt werden. Die nicht-invasive Diagnostik erlaubt es derzeitnicht, die Dignität von Adnextumoren und Ausbreitung von Malignomen präoperativkorrekt einzuschätzen. Durch artifizielle neuronale Netzwerke, die an größeren (> 1.000) und multizentrischen individuellen Datensätzen validiert wurden, kann anhand des vaginalen Ultraschalls in Kombination mit dem Menopausenstatus und dem CA-125-Wert eine Unterscheidung zwischen benignen und malignen Adnextumoren mit verbesserter Spezifität erzielt werden (Jacobs et al., 1990; Zhang et al., 2007; Van Holsbeke et al. 2007). Die mathematische Evaluation hat jedoch noch keinen breiten Eingang in die klinische Praxis gefunden. Folglich muss jede invasive Abklärungkonsequent geplant und vorab als einzeitiges bzw. zweizeitiges Management festgelegt werden; die invasive Diagnostik, also zweizeitiges Management, u. a. durch diagnostische Laparoskopie, sollte hierbei den unklaren Fällen mit beispielsweise Tumormarkererhöhung ohne entsprechendes klinisches oder apparatives Korrelatvorbehalten sein. Vorzuziehen ist die interdisziplinäre Planung des einzeitigen Managements mit Anästhesiologen (Wachraumbett, Erythrozytenkonzentrate und Fresh-frozen-Plasma), Abdominalchirurgen (im Stadium FIGO IIIC ist mit Darmresektionen zu rechnen) und in Einzelfällen auch mit Urologen. Zeigt die apparative Diagnostik Hinweise für einen Pleuraerguss bzw. Pleurakarzinose, sollte dieser Befund durch eine Aspirationszytologie differenzialdiagnostisch geklärt werden.
Operatives Vorgehen: Bei einem Verdacht auf das Vorliegen eines Ovarialkarzinomskann mittels Laparoskopie die Operabilität abgeklärt werden. Bei Indikation zur Primäroperation sollte das Abdomen grundsätzlich über einen Längsschnitt eröffnetwerden. Meist ist es erforderlich, den Schnitt nach Umschneidung des Nabels bis zum Xyphoid zu verlängern. Nur so kann die gesamte Bauchhöhle sorgfältig exploriertwerden. Das korrekte Staging des Ovarialkarzinoms erfolgt operativ am offenen Situs. Folglich ist es für alle Stadien, insbesondere für die frühen Stadien (FIGO Ia–IIa) obligat, eine Peritonealzytologie zu entnehmen, das gesamte Peritoneum, Mesenterium, Intestinum, Diaphragma zu inspizieren und zu palpieren und suspekte Areale zu biopsieren. Wie bei den fortgeschrittenen Stadien (FIGO IIb und höher) erfolgt auch im frühen Stadium obligatorisch eine infragastrische Omentektomie. Bei muzinöser Histologie bzw. klinischem Verdacht einer metastatischen Beteiligung wird die Appendektomieempfohlen (Bese et al., 1995).
Ebenfalls obligatorischer Bestandteil jeder Ovarialkarzinom-Operation mit extrapelviner Operabilität ist die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Als ausreichendangesehen werden ≥ 7 pelvine Lymphknoten pro Seite und ≥ 5 paraaortale Lymphknoten (Benedetti-Panici et al., 2005); sowohl beim frühen als auch beim fortgeschritttenen Ovarialkarzinom werden gleich häufig pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen festgestellt; die höchste Rate an Lymphknotenmetastasen findet sichparaaortal zwischen Nierenvene und Abgang der A. mesenterica inferior (Onda et al.,1996). Eine Indikation zur eingeschränkten alleinigen pelvinen Lymphonodektomieergibt sich auch beim frühen Ovarialkarzinom aus den angeführten Studien nicht. Ebenso ist ein Lymphknotensampling als unzureichend einzustufen. Dies gilt auch für das fortgeschrittene Ovarialkarzinom; die bislang einzige prospektive Studie konnte bei extrapelviner Operabilität und optimaler Tumorfreiheit (Tumorrest < 1 cm) einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben, nicht jedoch für das Gesamtüberleben durch systematische Lymphonodektomie beschreiben (Benedetti-Panici et al., 2005). Eine ähnliche Studie bei Ovarialkarzinomen, die auf das kleine Becken beschränkt waren, konnte keinen Vorteil durch die Lymphadenektomie belegen (Maggioni et al.,2006). Im Rahmen des Qualitätssicherungsprogramms der AGO konnte auch bei Patientinnen im Stadium III mit einem postoperativen Tumorrest < 1 cm ein Überlebensvorteildurch die Lymphadenektomie beobachtet werden. Bei größerem Tumorrest ist dieser Nutzen der Lymphadenektomie verloren gegangen. Unbeeinflusst hiervon bleibt, dass größere Lymphknotenpakete („bulky nodes“) als Maßnahme zur Tumorreduktionsoweit möglich entfernt werden sollten. Letztlich bleibt die Wertigkeit der Lymphadenektomie bei fortgeschrittenen Stadien weiter umstritten. Anders jedoch bei frühen Stadien: Selbst bei klinisch als Frühstadien imponierendenTumoren werden mit diesem operativen Staging in 6–20 % okkulte Metastasen gefunden (Trimbos, 2000). Deshalb ist das systematische Staging beim frühen Ovarialkarzinom die absolute Voraussetzung zur Festlegung des Stadiums und zur Entscheidung, ob adjuvante Therapiemaßnahmen erforderlich sind oder ob hierauf verzichtetwerden kann. Ein inkomplettes Staging kann durch adjuvante Therapiemaßnahmennicht kompensiert werden. Hysterektomie und beidseitige Adnexektomie sind bei gegebener extrapelviner Operabilitätobligate Bestandteile der Gesamtoperation (Ausnahme Organerhaltung, siehe unten). Im Stadium I sollte der Adnextumor immer in toto entfernt werden. Eine Ruptur oder Punktion von zystischen Tumoren sollte vermieden werden, da hier durch ein primär als Stadium 1a eingestufter Tumor als Stadium FIGO Ic klassifiziert werden muss und die Prognose hierdurch verschlechtert wird (Mizuno et al., 2003). Zur besseren Übersicht empfiehlt sich ein retroperitonealer Zugang zum kleinen Becken von kranial her, wobei beide Ureteren dargestellt werden sollten. Die Ovarialgefäße werden hoch abgesetzt, die V. ovarica rechts im Bereich der Einmündung in die V. cavainferior, die V. ovarica links nahe der Einmündung in die V. renalis, die Aa. ovaricae anihren Abgängen aus der Aorta.
Im Sinne größtmöglicher Tumorresektion wird bei tumorösem Befall das Peritoneum, insbesondere des kleinen Beckens und der Blase sowie subphrenisch, reseziert (Stripping). Darüber hinaus kann im Stadium FIGO IIIc in etwa 40 % der Fälle nur durch Darmresektionen eine makroskopische Tumorfreiheit oder eine weitgehende Tumor reduktion (Tumorrest < 1 cm) erzielt werden (Kuhn et al., 1993); in der Folge kann hier durch Darmstenosen vorgebeugt werden. Radikale Eingriffe (z. B. Zwerchfelldeperitonealisierung, Splenektomie, Pankreas- oder Magenteilresektion) bei ausgedehntem tumorösem Befall im Oberbauch können einerseits aus onkologischer Sicht prognostisch vorteilhaft sein, die Indikationsstellung muss aufgrund der erhöhten perioperativen Morbidität und Mortalität in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand der Patientin sehr streng indiziert werden. Folglich sind die zuletzt beschriebenen Maßnahmen bei einem postoperativen Tumorrest über 2 cm als obsolet anzusehen (Griffiths et al.,2002; Kuhn et al., 1998). Es ist darauf hinzuweisen, dass die im Rahmen von laparoskopischen Voreingriffen (z. B. zur Diagnose des Karzinoms oder zur Beurteilung dessen Operabilität) entstandenen Troicart-Einstichstellen während der Debulking-Operationbis zum Peritoneum auszuschneiden sind.
Operative Folgeeingriffe: Folgende Formen operativer Eingriffe nach der Primäroperationdes Ovarialkarzinoms sind von einander zu unterscheiden: Komplettierungsoperation nach inkomplettem ersten Eingriff, da die Effektivität der Chemotherapiemit fortschreitender Tumorreduktion exponentiell zunimmt (Hoskins et al., 1992). Sekundäres Debulking (Interventionslaparotomie nach Chemotherapie und Remission des initial verbliebenen Resttumors); nach aktueller Datenlage lässt sich hieraus kein Überlebensvorteil für Patientinnen gewinnen, doch das operative und perioperative Management kann profitieren (van der Burg et al., 1995; Rose et al., 2002), insbesondere muss bei initialer Inoperabilität durch präoperative Chemotherapieund sekundäres Debulking keine Prognoseverschlechterung in Kauf genommenwerden (Schwartz et al., 1999; Surwit et al., 1996). Second-Look-Operationen bleibennach aktueller Datenlage spezifischen Fragestellungen in klinischen Studien vorbehalten (Luesley et al., 1988), um klinisch, laborchemisch und apparativ festgestellte Komplettremissionen mikroskopisch bestätigen zu können; ein Überlebensvorteil kann durch Second-Look-Operationen nicht generiert werden.
Minimal invasive Chirurgie: In der Abklärung persistierender unklarer Unterbauchbefunde, die kein klinisches oder apparatives Korrelat aufweisen, klinisch also das Vorliegeneines Malignoms eher unwahrscheinlich ist, kann die Laparoskopie hilfreich sein, so dass nicht jede Patientin einer Längs- oder Querschnittslaparotomie unterzogenwerden muss. In diesen Fällen ist die sorgfältige Bergung des Adnextumors mittels Endobag indiziert. Nach „laparoskopischem Anoperieren“ eines primär nicht erkanntenOvarialkarzinoms ist möglichst rasch die definitive Therapie anzustreben, um die in Studien belegte Prognoseverschlechterung zu vermeiden (Kindermann et al., 1995); in diesen Fällen sind die Einstichkanäle der Laparoskopie zu resezieren, um Implantationsmetastasen vorzubeugen.
Organerhaltende Operation: Bei jungen Patientinnen mit Kinderwunsch kann organerhaltend operiert werden, wenn ein Borderline-Tumor (siehe spezifisches Kapitel) vorliegt oder ein Stadium FIGO Ia durch adäquates chirurgisches Staging wie oben beschrieben gesichert wurde, also eine negative Peritonealzytologie, makroskopischunauffälliges kontralaterales Ovar, histologisch tumorfreies Omentum und tumorfreie pelvine und paraaortale Lymphknoten vorliegen. Die Rezidivrate bei invasivem Ovarialkarzinom nach organerhaltendem Vorgehen wird in den publiziertenkleinen Studien mit 5–10 % angegeben (Colombo et al., 1994; Schilder et al., 2002). Nach erfülltem Kinderwunsch sollte der Patientin zur Hysterektomie und Adnexektomiegeraten werden (Colombo et al., 1994).
2.7.2 Systemische Primärtherapie – Chemotherapie
Indikationen zur Primärtherapie: Infolge der mathematisch exponentiell zunehmenden Effektivitat postoperativer Chemotherapie bei linear abnehmendem Tumorrest bildet die größtmogliche Tumorreduktion der operativen Primartherapie die optimale Grundlage fur die systemische Primartherapie. Hierbei werden vier Ansatze unterschieden:
1. adjuvante Chemotherapie nach kompletter operativer Entfernung des makroskopisch erkennbaren Tumorgewebes zur Therapie einer minimalen residualen Tumorerkrankung
2. Chemotherapie mit kurativer Intention nach optimalem Debulking und einem Tumorrest ≤ 1 cm
3. primar neoadjuvante (Induktions-)Chemotherapie fur den nachfolgenden Versuch der Entfernung von Resttumoren
4. Palliative Chemotherapie zur Reduktion von Tumorgröße und Symptomen.
Voraussetzungen für die Durchführung einer Chemotherapie sind: Ausschluss akuter Infektionen, thromboembolischer Ereignisse sowie normalisierte hämatologische und klinisch-chemische Laborwerte
Aktuelle Standardtherapie: Die höchste Rate klinischer und histologischer Vollremissionen in klinischen Studien wurden erzielt durch Kombinationen einer Platinverbindung mit Paclitaxel. Hierbei führte der Ersatz von Cyclophosphamid durch Paclitaxel in der Kombination mit Cisplatin beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom sowohl zu langerer progressionsfreier als auch zu langerer Gesamtüberlebenszeit (Du Bois et al., 2003). Die Aquieffektivität von Carboplatin im Vergleich zu Cisplatin bei besserer Verträglichkeit auch in Kombination mit Paclitaxel wurde hinreichend belegt, und Cisplatin wurde durch Carboplatin ersetzt (Mc Guire et al., 1996, Meta-Analysis Group 2000). Es werden üblicherweise 6 Zyklen Paclitaxel 175 mg/m2 in 3 h und Carboplatin
AUC5 nach Calvert appliziert.
Bei unkontrollierbarer Hypersensitivität bzw. Anaphylaxie oder reduziertem Allgemeinzustand, relevanter Komorbidität und erhöhtem biologischem Alter kann von diesem Standard abgewichen werden. Bei Hypersensitivität bzw. Anaphylaxie kann auf Docetaxel 100 mg/m2 bzw. Oxaliplatin ausgewichen werden, Patientinnen mit konstitutionellen Kontraindikationen sollten mit einer Carboplatin-Monotherapie AUC5 behandelt werden. In den FIGO-Stadien IIIB, IIIC und IV ist Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von einer Erhaltungstherapie von Bevacizumab über einen Zeitraum von 15 Monaten in der Dosierung von 15 mg/kg/ KG alle 3 Wochen in der Primärbehandlung eine Standardoption (Burger et al., 2011).
Adjuvante Therapie in den Frühstadien: FIGO Ia–IIa: Fur Patientinnen in einem frühen Tumorstadium (alle Stadien auser FIGO Ia/b G1) ist eine platinhaltige Chemotherapie zu empfehlen. Dies gilt auch fur Patientinnen mit klarzelligem histologischen Subtyp jeglichen Stadiums. Angesichts des Fehlens prospektiver randomisierter Studiendaten ist eine Therapie mit mindestens 4 (FIGO Ia/b > GI) und nicht mehr als 6 Zyklen empfohlen.
Chemotherapie in den Stadien FIGO IIb–IIIc: Es sollte die Standardtherapie mit 6 Zyklen der Kombinations-Chemotherapie aus Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m2 verabreicht werden. Ab dem FIGO-Stadium IIIB kann Bevacizumab zusätzlich zur Chemotherapie und danach eine Bevacizumab Monotherapie als Maintenance-Behandlung empfohlen werden (Burger et al., 2011). Eine erste Studie der japanischen gynakoonkologischen Studiengruppe deutet darauf hin, dass eine Erhöhung der Dosisdichte von Paclitaxel basierend auf einer wöchentlichen Verabreichung von 80 mg/m2 Paclitaxel das progressionsfreie Überleben signifikant verbessern kann (Isonishi et al., 2008).
Primärtherapie bei ausgedehntem Stadium IV: Auch Patientinnen mit ausgedehntem Ovarialkarzinom profitieren deutlich von einer Reduktion der Tumorlast, wenn dies bis auf einen Resttumor von ≤ 1 cm möglich ist. Eine neoadjuvante Chemotherapie mit Überprüfung des Therapieansprechens nach 3 Zyklen, insbesondere bei Vorliegen eines Stadiums FIGO IV ausschlieslich aufgrund einer positiven Pleurazytologie, kann die Option eines kurativen Therapieansatzes aufrechterhalten. Patientinnen im FIGO-Stadium IV können ebenfalls im Rahmen der postoperativen Chemotherapie von der Zugabe von Bevacizumab zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie (siehe dort) profitieren.
Intraperitoneale Chemotherapie: In drei prospektiven, randomisierten klinischen Studien (Armstrong et al., 2006; Alberts et al., 1996; Markman et al., 2001), einer Metaanalyse (Jaaback and Johnson, 2006) und einem Konsensuspanel (Marth et al., 2007) wurde die intraperitoneale Chemotherapie positiv beurteilt und als Erweiterung des Therapiespektrums fur das primare epitheliale Ovarialkarzinom (EOC) vorgeschlagen. Therapieempfehlung (www.cancer.gov/clinicaltrials/developments/IPchemo-digest). Um durch eine kontrollierte Implementierung dieses neuen optionalen Therapiestandards bei Patientinnen mit primär optimal reseziertem Ovarialkarzinom international übliche Qualitatsstandards zu gewährleisten, werden die durchgeführten intraperitonealen Therapien derzeit im „IP-Chemotherapie-Register“ als AGO-Studie 16 registriert und dokumentiert. Die Studie ist ein akademisch initiiertes Projekt der AGO Österreich, in dem spezifisch das Outcome, Nebenwirkungsspektrum und die Durchführbarkeit der IP-Chemotherapie erfasst werden.
Erhaltungstherapie: Zwei große randomisierte Phase-III-Studien (GOG 218 und ICON7) konnten zeigen, dass eine antiangiogenetische Maintenance-Therapie mit dem gegen VEGF gerichteten humanisierten Antikörper Bevacizumab zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens fuhrt. Dieser positive Effekt konnte bei einer i. v. Gabe von Bevacizumab alle 3 Wochen bei einer Dosis von 15 mg/kg KG über 15 Monaten (GOG 218) als auch bei einer Dosierung von 7,5 mg/kg KG über 12 Monaten (ICON7) nachgewiesen werden (Burger et al., 2011; Perren et al., 2011). Die praliminaren Daten des Gesamtüberlebens aus der ICON7-Studie zeigen darauf hin, dass die Patientinnen mit hohem Risiko (d. h. FIGO-Stadium IV und Resttumor nach primärer Debulking-Operation) durch eine Bevacizumab-Therapie signifikant länger überleben (Kristensen et al., 2011).
7.3 Strahlentherapie
Nach derzeitiger Datenlage und internationaler Praxis spielt eine Strahlentherapie nach Operation und Chemotherapie in der adjuvanten bzw. primären Therapiesituation keine Rolle.