IV. Nicht-epitheliale Malignome des Ovars

Maligne Keimzelltumoren des Ovars machen etwa 3–5 % der bösartigen Eierstocktumoren aus. Die Diagnose wird meist im Kindes- und Adoleszentenalter gestellt (Altersgipfel: zwischen dem 18. und 23. Lebensjahr). Die Inzidenz maligner Keimzelltumoren ist bei der Frau weit geringer als beim Mann.
Maligne Keimzelltumoren werden aufgrund der vermuteten histogenetischen Prinzipien eingeteilt, wobei häufig Kombinationen verschiedener Typen in einem Tumor beobachtet werden (Tab. 1). Zu dieser Gruppe zählen das Dysgerminom, das aus reinen Keimzellen aufgebaut ist, sowie die Tumoren, die sich aus totipotenten Zellen in Richtung extraembryonale Strukturen (endodermaler Sinustumor = Dottersacktumor, Chorionkarzinom) oder embryonale Strukturen (Teratome) entwickeln. Diese Tumoren können auch in Kombination mit Keimstrangtumoren auftreten. Das Dysgerminom, der Dottersacktumor und das unreife Teratom sowie deren Mischformen sind die häufigsten und machen zusammen ca. 95 % aller malignen Keimzelltumoren aus. Die restlichen 5 % stellen Raritäten dar, wie das nicht-gestationale Chorionkarzinom, das embryonale Karzinom und das Polyembryom.

1.1 Dysgerminom
Das Dysgerminom (syn.: Germinom, Ovarial-Seminom, Gonozytom) ist der häufigste maligne Keimzelltumor. Dieser kann in jedem Alter vorkommen, stellt jedoch das häufigste Ovarialmalignom der Kindheit und der 2.–3. Lebensdekade dar. Mehr als 80 % der Dysgerminome treten vor dem 30. Lebensjahr auf. Sie sind die häufigsten malignen Ovarialtumoren, die in der Gravidität diagnostiziert werde. Das Dysgerminom besteht aus gleichförmigen, primordiale Keimzellen imitierenden Tumorzellen, die in einer frühen und indifferenten Differenzierungsphase arretiert sind. Dysgerminome sind äußerst selten endokrin aktiv. Bei den nicht seltenen gemischten Keimzelltumoren ist der Anteil an extraembryonalen Strukturen durch dessen Produktion von α-Fetoprotein (Dottersacktumor) oder HCG (Chorionkarzinom) im Serum diagnostizierbar. Die Tumoren sind solide und von  weißer bis rötlicher Farbe (Hämorrhagien). Dysgerminome treten meist einseitig auf, jedoch ist in 10 % der Fälle das kontralaterale Ovar makroskopisch mit betroffen und in weiteren 10 % besteht ein mikroskopischer Befall des makroskopisch unauffälligen kontralateralen Ovars. Die Metastasierung erfolgt überwiegend lymphogen in die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten.

1.2 Tumoren omnipotenter Zellen
Teratome: Teratome sind Tumoren mit embryonalem Ekto-, Meso- und Entoderm. Die überwiegende Mehrzahl der im Ovar entstehenden Teratome (99 %) sind zystisch und reif (Dermoidzyste). Die meisten Tumoren enthalten Derivate aller Keimblätter.
Monodermale Formen sind die Struma ovarii und das ovarielle Karzinoid. Eine sekundäre maligne Entartung einer oder mehrerer Gewebskomponenten – vor allem epidermaler Anteile im Sinne eines Plattenepithelkarzinoms – ist möglich. In seltenen Fällen entstehen, meist unilateral (Bilateralität < 5 %), primär unreife maligne Teratome. Histologisch sind diese aus unreifem embryonalem Gewebe aufgebaut, neben dem meist auch noch reife Tumoranteile nachweisbar sind. Je nach Anteil der unreifen Komponenten wird nach WHO eingeteilt in Grad 0 (= reifes Teratom) bis Grad 4. Das Grading korreliert mit der Prognose und ist ein wichtiges Kriterium für das postoperative therapeutische Vorgehen bei Tumoren des Stadiums I. Die gelegentlich bei reifen als auch bei unreifen Teratomen vorgefundenen ausschließlich aus reifem Gliagewebe bestehenden langsam wachsenden Peritonealimplantate haben keinen Einfluss auf die Prognose und fließen nicht in das Staging ein. 

Tumoren mit extraembryonalen Strukturen:

• Yolk-Sac-Tumor (Dottersacktumor, syn.: endodermaler Sinustumor): Dieser nimmt in der Häufigkeit maligner Keimzelltumoren den zweiten Platz ein. Er entsteht meist unilateral (Bilateralität < 5 %) und vor dem 40. Lebensjahr. Typisch für den Yolk-Sac-Tumor ist die bunte Schnittfläche, wobei histologisch ein retikuläresNetzwerk aus extraembryonalen Mesoblasten dominiert. Typisch, jedoch nicht obligat, sind die Schiller-Duval-Körper (Blutgefäß umgeben von einem einschichtigen primitiven Epithel). Der Yolk-Sac-Tumor produziert regelmäßig α-Fetoprotein. Der reine Yolk-Sac-Tumor sui generis geht primär mit einer schlechteren Prognose einher als das Dysgerminom oder das unreife Teratom. Während eine Heilung auch scheinbar lokalisierter Dottersacktumoren ohne adjuvante Chemotherapie kaum bekannt ist, kann mit den cisplatinhaltigen Kombinationstherapien ein hervorragendes Ansprechen erreicht werden. Die seltenen Rezidive treten in aller Regel in den ersten 2 Jahren nach Diagnosestellung auf. Neuere Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Rezidivrisiko anhand der Höhe der präoperativen α-Fetoprotein-Serumwerte abgeschätzt werden kann.
• Chorionkarzinom: Primäre (nicht gestationale) Chorionkarzinome sind außerordentlich selten und können rein oder in Form eines mischdifferenzierten Keimzelltumors auftreten. In gemischten Keimzelltumoren mit einem Chorionkarzinom- Anteil bestimmt letzterer in aller Regel die Prognose. Die Produktion von hCG kann regelmäßig nachgewiesen werden und kann mit endokrinologischen Symptomen wie sexueller Frühreife oder unregelmäßigen uterinen Blutungen einhergehen.

Eine effiziente Vorsorgeuntersuchung kann derzeit nicht angeboten werden. Maligne Keimzelltumoren wachsen außerordentlich schnell, weshalb die Diagnostik meist erst bei relativ ausgedehnten Tumorvolumina erfolgt. Bei HY-Antigen-positiven Patientinnen mit Gonadendysgenesie kann durch eine frühzeitige Entfernung der Streakgonade eine effektive Prophylaxe erzielt werden. Als Risikofaktor gelten die HY-Antigenpositiven Gonadendysgenesien und hier vor allem das Swyer-Syndrom (männlicher Karyotyp: 46, XY und weiblicher Phänotyp). Dabei besteht ein bis zu 80 % hohes Risiko, ein an und für sich eher benignes Gonadoblastom zu entwickeln, das jedoch häufig mit anderen Elementen von Keimzelltumoren (vor allem Dysgerminom) vermischt sein kann. Beim reinen Ullrich-Turner-Syndrom (Karyotyp 45, X0, weiblicher Phänotyp mit klassischen Stigmata) ist mit einer malignen Entartung der Streakgonaden nicht zu rechnen und somit ist hier keine prophylaktische Entfernung der Streakgonaden indiziert. Allerdings ist festzuhalten, dass bei Frauen mit einem Turner-Syndrom, das auf einer Mosaikbildung (45, X0 und 46, XY) beruht und bei denen die körperlichen Auffälligkeiten oft weniger stark ausgeprägt sind, auch ein erhöhtes Entartungsrisiko der dysgenetischen Streakgonaden besteht und diese entfernt werden sollen. Ein besonderes Problem kann beim reinen 45,X0-Karyotyp das in 3–30 % vorkommende sog. „Hidden-Y-Chromosom“ darstellen (Vlasak et al., 1999; Bianco et al., 2006). Dabei handelt es sich um Y-chromosomale Fragmente, die nicht mit den klassischen zytogenetischen Nachweismethoden, sondern nur mit einer PCR-Analyse erfasst werden können. Entschließt man sich beim reinen Turner-Syndrom (45, X0), die Streakgonaden nicht zu entfernen, muss im Vorfeld ein „Hidden-Y-Chromosom“ definitiv ausgeschlossen werden. Allgemein ist hervorzuheben, dass bei Frauen mit komplizierten Mosaikbildungen, die mit dem Nachweis eines Y-Chromosom oder dessen Fragmenten einhergehen, vorhandene Streakgonaden zur Vermeidung von Androblastomen, Dysgerminomen (häufig) und Dottersacktumoren (sehr selten) immer prophylaktisch entfernt werden sollen.
Die klinische Symptomatik wird durch die große intraabdominelle Tumormasse bestimmt, die zum akuten Abdomen, abdominellen Beschwerden, Obstruktion von Harnwegen und Darmpassagen führt. Seltener tritt eine endokrine Symptomatik wie sekundäre Amenorrhö und positiver Schwangerschaftstest auf.
Als Maßnahme zur Diagnosesicherung gelten präoperativ: klinische Untersuchung, Sonographie, Computertomographie, allenfalls Urogramm und MRI.
Bei Verdacht auf einen Keimzelltumor: Bestimmung von LDH, α-Fetoprotein, hCG (Tab. 2). Das CA-125 kann ebenfalls „unspezifisch“ erhöht sein, spricht dann allerdings für eine Mitbeteiligung des Peritoneums und das Vorliegen von Aszites.
Intraoperativ: Schnellschnittuntersuchung. Die exakte intraoperative Klassifikation mittels Gefrierschnitts ist häufig nicht möglich.
Die Prognose von Keimzelltumoren des Ovars hat sich ähnlich der des Hodentumors beim Mann seit Einführen einer cisplatinhältigen Chemotherapie deutlich verbessert. Prognostisch relevante Faktoren sind: Histologie (Dysgerminom besser als andere; Grading nach Scully beim Teratom), Stadium (entsprechend der FIGO-Einteilung für epitheliale Tumoren), Tumorrest nach primärer Debulking-Operation und evtl. das präoperative α-Fetoprotein sowie dessen postoperativer Verlauf (HWZ: 5 Tage) bei Yolk-Sac-Tumoren und gemischten Keimzelltumoren.

Maligne Keimzelltumoren sind in der Regel sehr aggressiv wachsende Tumoren, für die jedoch bei frühzeitiger Therapie gute Heilungschancen bestehen (McHale and DiSaia, 1999). Aufgrund der häufig raschen Tumorzelldisseminierung ist die Chemotherapievon besonderer prognostischer Bedeutung.

3.1 Chirurgische Therapie

Prinzipiell erfolgt das Vorgehen wie beim epithelialen Ovarialkarzinom. Aufgrund des meist jungen Lebensalters der Patientin und der damit verbundenen unvollständigen Familienplanung, der unilateralen Tumormanifestation sowie Überwiegen des Stadiums I und gutes Ansprechen auf Chemotherapie kann die Indikation zur fertilitätserhaltenden Operation großzügig gestellt werden. Ein exaktes Staging insbesondere unter Beachtung der pelvinen und paraaortalen Lymphknotenstationen muss dennoch gefordert werden (Kumar et al., 2008). Bis in das Stadium II erscheinen nach derzeitiger Datenlage fertilitätserhaltende Operationen möglich. Bei makroskopisch unauffälligem kontralateralen Ovar soll auf eine Biopsie verzichtet werden, da eine ungezielte Biopsie nur äußerst selten zur Gewinnung von aussagekräftigem Material führt und multiple ausgedehnte Biopsien in einem hohen Prozentsatz zu einer sekundären Ovarialinsuffizienz führen (siehe Kinderwunsch). Bei ausgedehnteren Erkrankungsstadien empfiehlt sich eine radikale Debulking-Chirurgie in Anlehnung an die Therapie des Ovarialkarzinoms.

3.2 Chemotherapie

Beim reinen Dysgerminom im Stadium IA ist keine adjuvante Therapie notwendig. In höheren Stadien soll eine Chemotherapie adjuvant durchgeführt werden. Obwohl Dysgerminome strahlensensibel sind, wird eine Radiatio selbst bei fortgeschrittener Erkrankung nur in Ausnahmefällen (z. B. Ablehnung einer Chemotherapie) in der Primärtherapie indiziert sein. Bei fertilitätserhaltender Operation soll der Chemotherapie immer der Vorzug gegeben werden, da bei über 80 % der Patientinnen innerhalbeines Jahres nach Beendigung der Therapie erneut ovulatorische Zyklen auftreten. Bei malignen Keimzelltumoren, die nicht reinen Dysgerminomen entsprechen (Erhöhung des α-Fetoproteins oder hCG im Serum), soll stets eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. Es muss angenommen werden, dass Patientinnen mit reinen, unreifen = malignen Teratomen mit Malignitätsgrad 1, im klinischen Stadium IA ohne Erhöhung des Serum-α-Fetoproteins von einer adjuvanten Chemotherapie nicht wirklich profitieren. Bei allen anderen malignen Teratomen sind 4 adjuvante Chemotherapie-Zyklen indiziert. Der endodermale Sinustumor ist chemotherapiesensibel, deshalb benötigen alle Patienten eine postoperative Chemotherapie mit etoposidhaltigen Kombinationen (Hanigan et al., 1999). 4 Zyklen werden adjuvant unter dem Aspekt des Fertilitätserhalts als ausreichend erachtet, bei fortgeschrittener Erkrankung werden bis 6 Zyklen empfohlen.
Die Polychemotherapie unter Einschluss von Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) muss heute als Therapie der Wahl sowohl adjuvant als auch bei fortgeschrittenen Stadien bei allen Keimzelltumoren gelten (Bridgewater und Rustin, 1999) (Tab. 3):
Eine von de Wit et al. 1999 veröffentlichte Phase-I/II-Studie verweist auf hohes Ansprechen bei durchaus akzeptablem Toxizitätsprofil durch die Zugabe von Paclitaxel (175 mg/m²) zum oben erwähnten PEB-Schema (T-PEB).
Beim nicht-gestationellen Chorionkarzinom sollen alle Patientinnen eine adjuvante, sich am Serum-hCG orientierende Chemotherapie entweder nach dem PEB-Schema oder eine Kombination aus Methotrexat-Actinomycin-Cyclophosphamid (MAC-Schema) erhalten.

3.3 Strahlentherapie

Nur Dysgerminome gelten als außerordentlich strahlensensibel, sodass mit einer Dosis von etwa 20–30 Gy bereits eine ausreichende tumorneutralisierende Wirkung erreicht werden kann. Für die anderen malignen Keimzelltumoren hat die Strahlentherapie keine Bedeutung.