1. Klassifikation
- Tab. 4: WHO-Klassifikation der Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars
Die Tumoren dieser Kategorie sind meist solid gebaut und enthalten Granulosazellen, Thekazellen, deren luteinisierten Derivate sowie Sertoli- und Leydigzellen oder leiten sich von Zellen des gonadalen Stromas in unterschiedlicher Differenzierung ab. Häufig kommt es dabei auch zu Kombinationen der einzelnen Tumortypen. Die systematische Klassifikation nach WHO ist in Tab. 4 dargestellt. Ein wichtiger Befund ist, dass etwa 2/3 dieser Tumoren endokrin aktiv sind und ovarielle Steroidhormone wie Östron, Östradiol, Progesteron, Hydroxy-Progesteron, Androstendion und Testosteron, aber auch atypische Metaboliten synthetisieren können. Keimstrang-Stroma-Tumoren machen etwa 5 % der Ovarialtumoren aus, wobei im Gegensatz zu den Keimzelltumoren keine besondere Altersabhängigkeit besteht.
1.1 Granulosazelltumor
Granulosazelltumoren entwickeln sich meist unilateral (Bilateralität: < 5 %) in allen Altersgruppen und sind solide oder multizystisch. Die Schnittfläche ist grauweiß oder gelblich gefärbt. Histologisch werden mehrere Subtypen unterschieden (mikrofollikulär mit Call-Exner-Körper, makrofollikulär, trabekulär, insulär, sarkomatoid). Die histologische Klassifikation hat für die Beurteilung der Dignität nur eingeschränkte Wertigkeit. Aufgrund der regelmäßigen Östrogenproduktion sind über 35 % der Granulosazelltumoren mit einer Endometriumhyperplasie und etwa 10 % mit einem Adenokarzinom des Endometriums assoziiert. Etwa 5 % der Granulosazelltumoren werden vor dem Pubertätsalter diagnostiziert und stellen den so genannten juvenilen Typ dar. Dieser Tumortyp löst bei etwa 80 % der Patientinnen eine Pseudopubertas praecox aus. Auch wenn eine Spontanruptur sowie Aszitesbildung bzw. ein Hämatoperitoneum bei etwa 10 % der Patientinnen zum Zeitpunkt der Operation beobachtet werden kann, liegt dennoch bei etwa 97 % der Patientinnen ein Stadium I vor. Granulosazelltumoren, und hier vor allem der juvenile Typ, verhalten sich selten bösartig. Das chirurgische Stadium stellt bei weitem den verlässlichsten Prognosefaktor dar. Der grundsätzliche Unterschied zwischen adultem und juvenilem Typ liegt im Rezidivverhalten und in der Wachstumsaggressivität bei fortgeschrittenen Stadien. Die äußerst seltenen Rezidive treten bei der juvenilen Form, wenn sie auftreten, früh – immer in den ersten 3 Jahren nach erfolgter Primärdiagnose – auf und zeigen einen raschen ungünstigen Verlauf ähnlich dem der höheren Stadien. Demgegenüber ist der adulte Typ durch das Auftreten von Rezidiven nach vielen Jahren (median 6 Jahre) und einem langsameren Fortschreiten (medianes Überleben nach Rezidiv: 5 Jahre) der Erkrankung charakterisiert. Dennoch sterben ca. 70 % der Patientinnen nach erfolgtem Rezidiv an der Krankheit.
1.2 Thekom (syn: Thekazelltumor)
Thekome sind überwiegend gutartig; bei malignen Thekomen handelt es sich meist um Sarkome oder diffuse Granulosazelltumoren. Die Tumoren werden in allen Altersgruppen diagnostiziert und treten meist unilateral auf (Bilateralität: 2 %). Makroskopisch finden sich abgekapselte, glatte, solide, derbe Tumoren von gelbweißer Farbe. Das histologische Bild zeigt gebündelte, spindelförmige Zellen. Thekome weisen klassischerweise eine relativ starke Östrogen- (selten auch Androgen-) produktion auf, die mit entsprechenden endokrinen Symptomen und einer ständigen Stimulation des Endometriums mit all ihren möglichen Folgen einhergeht.
1.3 Androblastom (Sertoli-Leydigzell-Tumor, Arrhenoblastom)
Die sehr selten auftretenden Androblastome sind meist einseitig, abgekapselte, überwiegend solide Tumoren von grauer bis gelblicher Farbe. Die Tumoren treten vorwiegend bei jüngeren Frauen auf. Etwa 20 % dieser Tumoren zeigen ein malignes Verhalten. Histologisch finden sich zahlreiche Varianten, die zum Teil hochdifferenziert (Picksches tubuläres Adenom), zum Teil entdifferenziert und sarkomatoid erscheinen. 15 % der Tumoren enthalten sog. retiforme Komponenten, in denen die Tumorzellen histologisch das Rete testis imitieren. Heterologe Tumoren, die endodermale Anteile (Karzinoid) und mesenchymale Anteile (Muskel- oder Knorpelgewebe) unterschiedlicher Differenzierung enthalten, gelten als Sonderform. Das Stadium gilt als bester Prädiktor für den weiteren klinischen Verlauf. Aufgrund der frühen Symptomatik (Zyklusstörungen, Virilisierung) werden die Androblastome meist im Stadium I diagnostiziert; ausschlaggebend für die Prognose ist in diesen Fällen der Differenzierungsgrad. Heterologe entdifferenzierte Tumoren stellen den aggressivsten Tumortyp dar. In 60 % der Patientinnen ist ein Androgenüberschuss nachweisbar – erhöhte Testosteronspiegel, gelegentlich erhöhtes Androstendion. Eine erhöhte Testosteron/Androstendion-Ratio lässt am ehesten an einen Androgen-produzierenden Ovarialtumor denken. Die 17-Ketosteroide im Harn inklusiv des DHEA sind normal. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass in einem Teil dieser Tumoren die Leydigzellen für die Produktion von α-Fetoprotein und/oder Inhibin verantwortlich sind. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren neben Androgenen auch häufig Östrogene produzieren können.
2. Klinik
2.1 Risikofaktoren
Eine effiziente Vorsorgeuntersuchung kann derzeit nicht angeboten werden.
Aufgrund der insgesamt niedrigen Inzidenz ist wenig über Risikofaktoren bekannt. Über ein gehäuftes Auftreten von Sertoli-Leydigzell-Tumoren beim Peutz-Jeghers-Syndrom (autosomal dominant vererbte Erkrankung mit ausgedehnter Polyposis des Gastrointestinaltrakts sowie Haut- und Schleimhautpigmentierung) gibt es Fallbe richte (Solh et al., 1983). Für den juvenilen Granulosazelltumor wurde über eine Assoziation mit dem Morbus Ollier (polytope chondromartige Knorpelwucherungen unklarer Ätiologie) (Tamimi und Bolen, 1984) und dem Maffucci-Syndrom (Kombination von multiplen Hämangiomen und chondromartigen Knorpelwucherungen) (Tanaka et al., 1992) berichtet. Ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung von Androblastoma stellen Streakgonaden bei HY-Antigen-positiven Syndromen wie dem Swyer-Syndrom, aber auch den numerischen chromosomalen Aberrationen mit vorhandenem Y-Chromosom (z. B. Turner-Mosaik etc.) dar. Bei diesen Syndromen stellt das Androblastom die Basis dar, auf der sich im weiteren Verlauf Dysgerminome und selten endodermale Sinustumoren entwickeln.
2.2 Klinische Symptomatik
Die klinische Symptomatik wird meist durch die intraabdominale Tumormasse bestimmt, die zu chronischen oder akuten Beschwerden führen kann. Vor allem beim Granulosazelltumor wird nicht selten in der Folge ein akutes Abdomen beobachtet. Ausgedehnte Aszitesbildung ist eher selten zu beobachten. Bedeutsam kann bei Keimstrang-Stroma-Tumoren auch die Produktion von Steroidhormonen werden, die prämenopausal zu Blutungsstörungen bis hin zur sekundären Amenorrhö und postmenopausal zum Auftreten uteriner Blutungen führen kann. Spannungsgefühl in der Brust kann ebenfalls beobachtet werden. Bei Kindern können endokrin aktive Tumoren eine Pseudopubertas praecox auslösen. Bei Androgen-produzierenden Tumoren steht neben den Blutungsstörungen die Virilisierung im Vordergrund.
2.3 Diagnosesicherung
Präoperativ:
- klinische Untersuchung (in 80 % palpable Resistenz tastbar)
- Sonographie: aufgrund der großen Seltenheit der Keimzelltumoren und der Keimstrang-Stroma Tumoren gibt es bisher keine Studie, die versucht hat, das sonographische Erscheinungsbild dieser Malignome prospektiv im Ultraschall zu erfassen. Die bisher größte Studie, bei der das sonographische Erscheinungsbild von Granulosazelltumoren erfasst wurde, konnte 23 Patientinnen rekrutieren. Durch ihre große, manchmal nur solide, manchmal zystisch-multilokulär solide Masse und ihre starke Vaskularisation werden diese Tumoren mittels der M-Kriterien als hochsuspekt-malignitätsverdächtig erfasst (Van Holsbeke et al., 2008). Das Gleiche gilt auch für die bisher publizierten Ultraschall-Charakteristika von Sertolizell-Tumoren, Sertoli-Leydigzell-Tumoren und Leydigzell-Tumoren. Diese Tumoren habenmeist einen soliden Anteil, viele davon sind ausschließlich solide, wobei ihnen dasakustische „shadowing“ fehlt, welches als B-Kriterium für Dermoide gilt (Demidov et al., 2008).
- Computertomographie, allenfalls MRI
- Tumormarker: Bei Verdacht oder klinischer Symptomatik Bestimmung von Östron, Östradiol, Hydroxy-Progesteron, Androstendion, Testosteron, LH, FSH und Inhibin und neuerdings Activin B (Vihko et al., 2003)
Intraoperativ: Schnellschnittuntersuchung. Die exakte Klassifikation ist intraoperativ häufig nicht möglich.
Die Tumoren des Ovarialstromas verhalten sich überwiegend gutartig. Aufgrund der Histologie kann leider ein bösartiger oder semimaligner Verlauf nicht vorhergesagt werden. Das klinische Stadium ist der wichtigste prognostische Faktor, wobei das Stadium I bei weitem überwiegt.
3. Therapie
- Tab. 5: PVB-Chemotherapie-Schema beim Granulosazell-Tumor
3.1 Chirurgische Therapie
Die Therapie der Wahl ist die abdominelle Hysterektomie mit beidseitiger Salpingoovarektomie. Eine komplette Netzresektion und Lymphonodektomie kann beim derzeitigen Wissenstand nicht als obligat empfohlen werden. Aufgrund der nachgewiesenen Verschlechterung der Prognose von Stadium-IA-Tumoren durch eine intraoperative Tumorruptur muss eine solche unbedingt vermieden werden. Das gilt insbesondere auch bei laparoskopischem Vorgehen. Bei Wunsch nach Fertilitätserhaltung kann aufgrund der meist einseitigen Tumorlokalisation und des Überwiegens des Stadiums IA die Indikation zur unilateralen Entfernung der Adnexe großzügig gestellt werden. Besondere Beachtung sollte in diesem Falle die Beurteilung des Endometriums erhalten (fraktionierte Abrasio), um ein Adenokarzinom und deren Vorstufen ausschließen zu können.
Im Stadium FIGO Ib und höher ist die Zielsetzung neben dem operativen Staging eine maximale Tumorreduktion, entsprechend der für das Ovarialkarzinom üblichen radikalen Debulkingoperation (Bridgewater und Rustin, 1999).
3.2 Chemotherapie
Aufgrund des klinischen Verlaufes und den unzureichenden Studien kann derzeit eine adjuvante Chemotherapie nicht empfohlen werden (Pectasides et al., 2008). Bei fortgeschrittenen Stadien oder Rezidiven empfiehlt die EORTC beim Granulosazelltumor derzeit die Chemotherapie mit PVB (Tab. 5): Aufgrund der hohen Wirksamkeit von Etoposid kann das PEB-Schema (siehe Keimzelltumoren) als günstige Alternative angesehen werden (Homesley et al., 1999). Mit diesen Schemata ist in etwa 60 % mit einer kompletten Remission zu rechnen. Standardisierte Therapieempfehlungen existieren nicht, die Hinzunahme von Taxanenkönnte zu einer Effizienzsteigerung führen, ist jedoch nicht etabliert (Brown et al. 2005).
3.3 Hormontherapie
Für den Granulosazelltumor gibt es einige Fallberichte über die Induktion von kompletten Remissionen durch Medroxyprogesteronacetat, GnRH-Analoga (Kauppila et al., 1992) oder aber auch durch Aromatasehemmer (Freeman and Modesitt, 2006).
3.4 Strahlentherapie
Die Bedeutung der Strahlentherapie für Keimstrang-Stroma-Tumoren muss als gering erachtet werden.
4. Nachsorge
Die Nachsorge erfolgt entsprechend den Richtlinien beim Ovarialkarzinom. Die Bestimmung der Östrogene als Tumormarker scheint beim Granulosazelltumor nicht geeignet, ein Rezidiv frühzeitig zu diagnostizieren. Dem physiologischerweise von Granulosazellen produzierten Inhibin wird derzeit die größte Bedeutung in der Nachsorge von Granulosazelltumoren zugeschrieben. Dieses Polypeptidhormon wird in den Ovarien als Signal des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und luteinisierenden Hormons (LH) produziert. Normalerweise ist Inhibin postmenopausal nicht mehr nachweisbar. Bei prämenopausalen Patientinnen muss jedoch auf die zyklusabhängigen Schwankungen des Seruminhibins Rücksicht genommen werden. Inhibin besteht aus den 2 verschiedenen Isoformen Inhibin A und Inhibin B. Insbesondere Inhibin B ist für die Tumornachsorge zum Entdecken von Resttumor und Rezidiven sinnvoll (Mom et al., 2007). Die Müllerian Inhibiting Substance (MIS) ist ein vielversprechender Marker, der aber in der klinischen Routine noch nicht etabliert ist (Lane A. H. et al., 1999). Immunhistochemisch kann auch Calretinin und CD 56 in Granulosazelltumoren regelmäßig nachgewiesen werden (McCluggage W. G. et al., 2007). Neuerlich wurde festgestellt, dass Activin B zusammen mit Inhibin Rezidive möglicherweise früher und verlässlicher diagnostizieren kann (Vihko et al., 2003).
Bei Androblastomen, die meist einen günstigen Verlauf mit 5-Jahres- Überlebensraten von 70–90 % zeigen, erscheint neben der üblichen Tumornachsorge mittels klinischer Untersuchung und bildgebender Diagnostik die Bestimmung von Testosteron sinnvoll. Allerdings empfiehlt sich, bei diesen Patientinnen besonders den Verlauf der Androgenisierungszeichen zu dokumentieren, zu beobachten und anamnestisch zu erfragen, da dieser ein Rezidiv früher erkennen lässt als der Testosteronspiegel.
5. Rezidivdiagnostik und Therapie
Die Rezidivdiagnostik erfolgt nach denselben Gesichtspunkten wie bei den epithelialen Ovarialkarzinomen. Bei Sertoli-Leydigzell-Tumoren wurden Frührezidive mit foudroyantem Verlauf mit rascher intraabdomineller Tumoraussaat und Zeichen eines akuten Abdomens in der Schwangerschaft beobachtet. Die an den Zellen dieser Tumoren reichlich nachzuweisenden LH-Rezeptoren scheinen für das rasche Wachstum unter hCG-Einfluss verantwortlich zu sein (Widschwendter et al., 1999). Es muss daher eine konsequente Kontrazeption für die 2 auf die Primärtherapie folgenden Jahre empfohlen werden.
Da meist keine adjuvante Therapie erfolgt, wird auch das Rezidiv meist nach operativer Sanierung mittels Chemotherapie behandelt.