V. Endometriumkarzinom

Die histologische Diagnostik umfasst die Beurteilung des Abrasionsmaterials (Kürettage), die intraoperative histologische Beurteilung und die abschließende Beurteilung und Klassifikation der Operationspräparate.

Kürettage: Das getrennt nach Zervix und Corpus uteri übersandte Material ist in 2 bis 3 Stufen aufzuarbeiten. Dabei ist neben der histologischen Klassifizierung eine Einteilung in Typ-I-, Typ-II-Karzinome zu treffen. Auch bei nur fokalem Nachweis von Gewebe eines Typ-II-Tumors in einem Typ-I-Karzinom oder in einem Polypen ist darauf hinzuweisen. Sollte bei Vorliegen einer atypischen Hyperplasie eine Differenzierung von einem Typ-I-Karzinom nicht sicher getroffen werden können, ist dies ebenfalls zu erwähnen.
Welche Informationen der aus dem Kürettagematerial erstellte histologische Befund enthalten sollte, ist in Tab. 3 gelistet.

die intraoperative histologische Beurteilung der Präparate setzt eine entsprechende apparative und personelle Ausstattung des beteiligten pathologischen Instituts voraus. Präparate werden als Frischpräparat, also ohne Fixierung, übersandt. Optimal
ist die Einrichtung einer Gegensprechanlage zwischen Operationssaal und Pathologie zur Unterstützung der Kommunikation zwischen Operateur und Pathologen. Ziel der intraoperativen histologischen Diagnostik ist nach Möglichkeit eine Differenzierung zwischen Low-Risk- und High-Risk-Karzinomen, die Beurteilung des Stadiums und somit die Indikationsstellung zu einem allfälligen erweiterten operativen Vorgehen.
Dabei ist jedoch zu bedenken, dass der intraoperativen Diagnostik Grenzen gesetzt sind. In 303 von 318 Fällen (95 %) konnte die intraoperative histologische Unterscheidung zwischen Low-Risk und High-Risk korrekt getroffen werden. Den größten Unsicherheitsfaktor stellte die Beurteilung der Lymphknoten dar.²¹ Die intraoperative Schnellschnitt-Beurteilung der Lymphknoten ist durch falsch-negative Befunde belastet: 2 von 3 Patientinnen mit positiven Lymphknoten wurden falsch beurteilt.²² Es empfiehlt sich eine engste Zusammenarbeit mit der jeweils befundenden histopathologischen Abteilung, um die Rate falsch-negativer Befunde möglichst gering zu halten. Die Beurteilung der Infiltrationstiefe über 50 % im Schnellschnitt hat nur eine Sensitivität von 73 %.²³ Die Beurteilung der Infiltrationstiefe zeigt vor allem bei Low-Grade und Low-Stage-Erkrankungen keine hohe Konkordanz mit der endgültigen Histologie.24 Ähnliches gilt für die Konkordanz der Befunde zwischen spezialisierten Gynäkopathologen und Allgemeinpathologen.²⁵
Tab. 4 zeigt die von Pathologen intraoperativ erwarteten Angaben.

Abschließende Beurteilung und histologische Klassifikation: Sämtliche Operationspräparate sind histologisch aufzuarbeiten. Es erfolgt eine abschließende Klassifizierung nach histologischer Entität, Typ, FIGO-Stadium, pTNM-Stadium, Grading, N-, L-, V-Status, R-Klassifikation (UICC). Im Falle einer Lymphadenektomie sind neben der Beurteilung durch Tumorbefall auch die Lokalisation befallener Lymphknoten und die Anzahl der resezierten Lymphknoten anzugeben (Tab. 5, 6, 7).

risikobeurteilung des Tumors in Bezug auf lymphknotenbefall und rezidivwahrscheinlichkeit: Auf Basis der histologischen Befunde des Kürettagematerials und der präoperativen klinischen Diagnostik ist häufig bereits eine vorläufige Einschätzung
und Einteilung in eine von drei Risikogruppen zur Operationsplanung möglich (Low-Risk-, Intermediate-Risk-, High-Risk-Tumoren). Diese Klassifizierung muss intraoperativ durch die klinische und histologische Beurteilung überprüft werden. Nicht selten finden sich Befunde, die ein höheres Risiko nach sich ziehen und somit eine erweiterte Operation (Lymphadenektomie, Debulking) erfordern. In Zusammenschau des abschließenden Stagings und der endgültigen histologischen Ergebnisse sollte schließlich eine Beurteilung des Rezidivrisikos erfolgen. Diese Beurteilung ist essenziell für die Indikationsstellung allfälliger adjuvanter Therapien. Es wird zwischen folgenden Risikogruppen unterschieden:

• Low-Risk-Karzinome: Diese haben nur ein minimales Risiko für einen Lymphgefäßbefall (bis 3 %) und ein Rezidiv.
  Kriterien für Low-Risk-Karzinome:
  - ausschließlich Typ-I-Karzinome
  - Grading 1 (G1)
  - Stadium pT1a
  - kein Lymphgefäß- oder Venenbefall
  - tumorfreie Wanddicke des Myometriums ≥ 10 mm27
  - maximaler Tumordurchmesser 2 cm
• Intermediate-Risk-Karzinome: Diese sollten interaoperativ wie High-Risk-Karzinome behandelt werden. Die Differenzierung „intermediate risk“ ist nicht unumstrittenund kann bei der Indikation zur Lymphadenektomie sowie adjuvanter Therapieneine Rolle spielen. Das Risiko für Befall der Lymphknoten ist höher (bis 15 %) und auch das Rezidivrisiko ist deutlich höher als bei Low-Risk-Karzinomen. Kriterien für Intermediate-Risk-Karzinome (siehe auch: Annals of Oncology. ELSSN:1569-8041; ISSN 0923753, Sept. 2011):
  - ausschließlich Typ-I-Karzinome
  - Stadium pT1a, G3
  - Stadium pT1b, G1, G2
  - kein nachweisbarer Lymph- oder Venenbefall
  - wie Low-Risk, aber Tumordurchmesser über 2 cm
  - wie Low-Risk, aber tumorfreie Wanddicke des Myometriums < 10 mm
• High-Risk-Karzinome: Diese haben das höchste Risiko für einen Befall der Lymphknoten (bis über 30 %) und ein hohes Rezidivrisiko.
  Kriterien für High-Risk-Karzinome:
  - alle Karzinome, die nicht in die Gruppe Low-Risk oder Intermediate-Risk fallen
  - alle Typ-II-Karzinome, unabhängig vom Stadium

Molekulare Marker und rezeptoren zur risikobeurteilung: p53-Überexpression und hohe S-Phase-Fraktion (≥ 9 %) im Kürettagematerial wurden mit einem 7-fachen Rezidivrisiko und einem 10-fachen Risiko, am Karzinom zu sterben, assoziiert²⁸; ebenso ein Verlust des PTEN-Suppressorgens. Ein weiterer viel versprechender Marker ist das Adhäsionsmolekül L1 (CD 171), das ebenfalls zur Vorhersage erhöhter Rezidivraten führen könnte.29 Bei Typ-I-Tumoren des Stadiums I wurde eine fehlende Expression des Östrogenrezeptors mit erhöhten Raten an Lymphknotenmetastasen assoziiert.³⁰ Inwieweit molekulare Marker und Rezeptoren allgemeinen Eingang in die prospektive Risikobeurteilung finden werden, müssen groß angelegte Studien zeigen. Auf Grund der bestehenden Evidenzlage ist eine Miteinbeziehung in die individuelle Risikobeurteilung jedoch schon heute überlegenswert.
Molekulare Veränderungen unterscheiden sich bei Typ I vs. Typ II wie folgt:^{31, 32}

• endometroides Adenokarzinom (Typ I):
  - PTEN-Funktionsverlust (bis zu 60 %)
  - PIK3-Mutation (30–80 %)
  - K-ras-Mutation (10–30 %)
  - FGFR-2-Mutation (12–16 %)
  - Mikrosatelliteninstabilität (20–45 %)
  - nukleäre Akkumulation von B-Catenin (18–47 %)
  - VEGF
  - IGFR-1
• serös-papilläres Karzinom (Typ II):
  - p53-Mutation (90 %)
• weitere Pathways, die für eine zielgerichtete Therapie möglich sind:
  - PARP; m-TOR; phosphoS6K; MEK

Aktuell werden für die Praxis die Bestimmung des ER/PR-Rezeptorstatus und die Mikrosatelliteninstabilität sowie die IHC zur Bestimmung des Lynch-Syndroms genutzt. Die potenziellen Möglichkeiten der molekularen Charakterisierung liegen in der Vorhersage der Wirksamkeit zielgerichteter Therapie einerseits sowie in der Hilfestellung bei operativen Therapieentscheidungen und Determination jener Patientinnen mit erhöhtem Risiko für eine rezidivierende Erkrankung andererseits. Dies ist Inhalt vieler derzeit laufender Studien.