5.5.1 Chirurgische Therapie
- Tab. 8: Low-Risk Karzinome: systematisches operatives Vorgehen
- Tab. 9: Intermediate-Risk-, High-Risk-Karzinome: systematisches operatives Vorgehen
Die Therapie des Endometriumkarzinoms ist für alle Stadien primär operativ, da eine situativ angemessene Operation bessere Ergebnisse als die primäre Radiotherapie bringt. Im FIGO-Stadium IVA ist zusätzlich eine partielle oder komplette Exenteratio pelvis zu erwägen,im FIGO-Stadium IVB, das sich auf das Abdomen beschränkt, kann ein optimales Debulking die Prognose deutlich verbessern21. Prinzipiell sollte durch präoperative diagnostische Maßnahmen sowie durch eine obligate intraoperative histologische Evaluierung die Einteilung in Low-Risk- und High-Risk-Endometriumkarzinome gelingen. Da diese Differenzierung in einzelnen Fällen erst intraoperativ möglich ist, sollte die präoperative Aufklärung der Patientin auch bei vermutetem Low-Risk-Karzinom eine mögliche Erweiterung der Operation (Lymphadenektomie, Debulking) mit umfassen. Bei der Operation selbst ist ein systematisches Vorgehen ratsam, um die onkologisch geforderten Kriterien auch sicher einzuhalten (Tab. 8, 9).
Vorgehen bei der Primäroperation: Bezüglich des Zugangs ist der Weg mittels
medianer Laparotomie oder je nach Übung auch mittels Laparoskopie möglich. Ein Querschnitt nach Pfannenstiel erlaubt weder die ausreichende Beurteilung der gesamten Bauchhöhle noch eine adäquate paraaortale Lymphadenektomie. Es sollten nur Operateure agieren, die bei einem eventuellen Vorliegen eines Intermediate-Risk- oder High-Risk-Karzinoms (intraoperativer histologischer Befund) die dann durchzuführende Radikaloperation einschließlich pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie beherrschen. Ein rein vaginales Vorgehen kommt nur für Patientinnen in Frage, bei denen aus Gründen von Begleiterkrankungen eine Laparotomie nicht möglich ist.
Die Entnahme von Spülzytologien durch die getrennte Spülung mit je 100 ml NaCl0,9 % aus dem Douglas und den parakolischen Gruben sowie subdiaphragmatisch ist obligat (Staging), in 12–15 % können zytologisch Tumorzellen nachgewiesen werden. Nicht alle gefundenen Tumorzellen haben jedoch die Potenz zu unabhängigem Wachstum. In manchen Studien wird bei positiver Zytologie eine schlechtere Prognose angegeben, die Ergebnisse sind inhomogen. Eine multivariate Analyse zeigte jedoch schon ein schlechteres rezidivfreies und Gesamtüberleben bei Stadium III21, möglicherweise auch in Abhängigkeit von Zusatzfaktoren wie Adnexbefall, Typ-IITumoren.
Bei der Inspektion der gesamten Bauchhöhle sind alle suspekten Areale zu biopsieren bzw. zu exzidieren und intraoperativ histologisch zu untersuchen.Vor Beginn von Manipulationen am Uterus sollten die Tuben abgeklemmt werden, um eine Tumorverschleppung zu vermeiden. Die Empfehlung zur Adnexektomie ist obligat. Die Begründung liegt im Vorkommen von Mikrometastasen in den Adnexen (im Stadium I in bis 9 % der Fälle, in höheren Stadien bis 20 %), in der Entfernung eines möglichen primären Zweitmalignoms in den Ovarien (5 %) und in der erwünschten Verminderung der Östrogenproduktion bei östrogenabhängigen Tumoren. Bei einem allfälligen Zervixbefall ist die Möglichkeit eines falsch-positiven Befundes im Curettement (die Kürette kann bei der Abrasio des Zervixkanals auch Tumor aus dem Cavum uteri mitnehmen) zu bedenken. Im histologischen Befund ist nur der Nachweis einer Infiltration der endozervikalen Drüsen (T2a) bzw. der Infiltration von endozervikalem Stroma (T2b) beweisend, maligne Zellformationen ohne Bezug zu endozervikalen Drüsen oder Stroma hingegen nicht. Bei der diagnostischen Hystero-skopie ist besonderes Augenmerk auf eine prograde Beurteilung des Zervikalkanales zu achten. Gegebenenfalls kann die endgültige Beurteilung der Zervix uteri erst am Hysterektomiepräparat intraoperativ erfolgen.
Bezüglich der Lymphadenektomie besteht heute breiter Konsens, dass, wenn eine Lymphadenektomie indiziert ist, immer eine systemische pelvine und paraortale Lymphadenektomie erforderlich sind. In bis zu 7,5 % (GII-Tumoren) bzw. bis zu 30 % (GIII-Tumoren) ist mit einem Befall der paraaortalen Lymphknoten zu rechnen.Mindestanforderung für eine ausreichende systemische Lymphadenektomie ist die Entfernung von 20 pelvinen und 10 paraaortalen Lymphknoten,wobei die Zahl der entfernten Lymphknoten vom Pathologen im Befund anzugeben ist. Damit im Falle eines Lymphknotenbefalls vom Pathologen auch die Region befallener Knoten angegeben werden kann, sollten die Lymphknoten nach Region getrennt zur histologischen Untersuchung gegeben werden (paraaortal, interaortokaval, parakaval, Bifurcatio aortae, präsakral, Regiones iliaca comm.re./li., Regiones iliaca int. re./li., Regiones iliaca ext. re./li., Fossa obturatoria re./li.). Sollten bereits klinisch auffällige Lymphknoten vorliegen, werden diese im Sinne eines Debulkings entfernt und histologisch untersucht. Bestätigt sich der Befall, sollte die Lymphadenektomie ebenfalls systemisch komplettiert werden. Die Begründung dafür liegt in der heute bestehenden Möglichkeit, die früher geübte adjuvante perkutane Bestrahlung durch eine Chemotherapie zu ersetzen (siehe adjuvante Therapie) und damit die hohen Raten an postradiogenen Komplikationen nach Lymphadenektomie zu vermeiden. Sollte ein extrauteriner Tumorbefall vorliegen, bringt ein optimales Debulking ähnlich wie beim Ovarialkarzinom einen Überlebensvorteil für die Patientin22.
Vorgehen bei nicht optimaler Primäroperation: In Fällen mit fehlender Adnexektomie und/oder fehlender oder inkompletter Lymphadenektomie bei Intermediate- Risk-, High-Risk-Tumoren (z.B. Zufallsbefund bei vaginaler Hysterektomie) sollte das operative Staging in einer Zweitoperation komplettiert werden. Ist dies nicht möglich, ist bei der Indikation und Auswahl der adjuvanten Therapie darauf Rücksicht zu nehmen.
Vorgehen bei Kinderwunsch: Bei prämenopausalen Patientinnen mit Kinderwunsch kann bei Vorliegen eines Stadiums IA G1 uteruserhaltend vorgegangen werden. Die Therapie besteht in einer Gestagen-Dauertherapie (Medroxyprogesteronazetat, Megestrolazetat). Vor Therapiebeginn sind neben der Hysteroskopie eine vaginale Sonographie und ein MRI des kleinen Beckens anzufertigen. Es dürfen keine Hinweise auf eine myometrane Invasion gefunden werden. Auch darf im histologischen Befund des Abradats keine myometrane Beteiligung vorliegen (Stadium IA). Der Verlauf ist in 3-monatigen Abständen mittels Hysteroskopie und Endometriumbiopsie zu kontrollieren. Findet sich eine Befundpersistenz, ist dringlich zur Hysterektomie zu raten. Eine Literaturübersicht ergab bei 123 Patientinnen 96-mal ein Ansprechen, 31 Rezidive und 51 Kinder23. Auf die Möglichkeit eines fehlenden Ansprechens und auf eine hohe Rezidivrate muss bei der Patientenaufklärung besonders hingewiesen werden („Informed Consent“).
5.5.2 Primäre Radiotherapie
Bei inoperablen Patienten besteht die Indikation zur primären Strahlenbehandlung in Form einer kombinierten perkutanen und intrakavitären Therapie. Eine alleinige intrakavitäre Therapie kommt nur bei kleinen Tumoren und relevanten Kontraindikationen gegen eine Perkutanbestrahlung in Betracht.
5.5.3 Primäre Chemotherapie
Eine primäre Chemotherapie ist dem Stadium FIGO IVB vorbehalten. Im Allgemeinen handelt es sich um eine palliative Situation. In Einzelfällen können die zusätzliche operative Entfernung des Uterus zur Blutstillung und ein intraabdominales Debulking die Lebensqualität verbessern. Bezüglich der Auswahl der Substanzen kann auf das Kapitel „Rezidivtherapie“ verwiesen werden.
5.5.4 Adjuvante Therapie
Gesichert ist, dass bei Intermediate-Risk- und insbesondere bei High-Risk-Tumoren die Überlebensdaten durch eine adjuvante Therapie signifikant verbessert werden können. Die Datenlage über die heute optimale adjuvante Therapie ist jedoch teilweise nicht eindeutig. Frühere Empfehlungen leiteten sich von meist nicht dem heutigen Standard entsprechend operierten Kollektiven ab. So muss in der Auswahl der adjuvanten Therapie zwischen optimalem (systemische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie) und nicht-optimalem Staging unterschieden werden.
Adjuvante Therapie bei Low-Risk-Karzinomen (Empfehlung: keine adjuvante Therapie): Es entsteht kein Vorteil durch eine adjuvante Radio-, Chemo- oder Hormontherapie (Cochrane Database)24, daher keine adjuvante Therapie.
Adjuvante Therapie bei Intermediate-Risk-Karzinomen (Empfehlung bei optimalem Staging: vaginale Brachytherapie; Empfehlung bei fehlender Lymphadenektomie: Staging komplettieren – wenn nicht möglich: adjuvante Radiotherapie (Radiochemotherapie):
Gegenüber früheren Empfehlungen hat sich die adjuvante Therapie auf Grund rezenter Studien deutlich gewandelt. Die PORTEC-1-Studie25 hatte die adjuvante perkutane Radiotherapie untersucht und eine signifikante Reduktion von Rezidiven im kleinen Becken und am Vaginalstumpf beim Stadium I belegt, allerdings konnte eine Verbesserung des Überlebens nicht nachgewiesen werden. Die Patientinnen waren nicht lymphadenektomiert, die bestrahlungsbedingte Komplikationsrate betrug 25 %. Im Rahmen der PORTEC-2-Studie26 wurden 427 Patientinnen mit Intermediate- Risk- und High-Risk Tumoren postoperativ randomisiert und entweder perkutan bestrahlt (46 Gy in 23 Fraktionen) oder sie erhielten nur eine vaginale Brachytherapie (21Gy in 3 Fraktionen oder 30 Gy „Low Dose Rate“ (LDR). Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 34 Monate. Es konnte kein Vorteil durch die perkutane Bestrahlung gesehen werden und die Autoren von PORTEC-2 empfehlen die vaginale Brachytherapie ohne Perkutanbestrahlung als adjuvante Therapie der Wahl beim High-Risk- /Intermediate-Risk-Karzinom. Über die Effizienz einer adjuvanten Strahlentherapie nach Lymphadenektomie liegen keine großen randomisierten Studien vor. Im Stadium pT1c und bei Patientinnen über 60 Jahre wurden verbesserte Überlebensraten nach vaginaler Brachytherapie beschrieben. Bis zur Klärung der Datenlage kann für nodal negative Patientinnen mit Intermediate-Risk eine alleinige adjuvante Brachytherapie empfohlen werden. Voraussetzung ist die vorangegangene pelvine und paraaortale Lymphadenektomie. Für inkomplett operierte Patientinnen, d. h. ohne oder nur mit partieller Lymphadenektomie kommt eine Behandlung wie bei High-Risk-Karzinomen in Betracht.
Adjuvante Therapie bei High-Risk-Karzinomen Typ I (Empfehlung: Chemotherapie): Die Datenlage zur adjuvanten Therapie von High-Risk-Tumoren ist kontroversiell. Der Trend geht eindeutig weg von der alleinigen adjuvanten Bestrahlung hin zur alleinigen Chemotherapie. Es werden bei der Indikationsstellung zur adjuvanten Therapie individuelle Faktoren wie Tumortyp, Tumorausbreitung, positive Zytologie, Lymphknotenbefall, Fernmetastasen) zu berücksichtigen sein. Allgemein dürfte die Chemotherapie gegenüber der reinen Radiotherapie besonders bei Tumornachweis außerhalb des Uterus (abdominale Zytologie, Lymph- oder Blutgefäße, Lymphknoten, Fernmetastasen) Vorteile bringen.
Adjuvante Chemotherapie: Die Studie GOG 12227 untersuchte nur High-Risk-Fälle und verglich eine Kombination von Doxorubicin 60 mg/m2 plus Cisplatin 50 mg/m2, q21, 7 Zyklen gefolgt von einem Zyklus Cisplatin mit einer Ganzabdomenbestrahlung mit 30 Gy in 20 Fraktionen plus 15 Gy perkutane Beckenbestrahlung und im Falle unbekannter oder positiver paraaortaler Lymphknoten auch mit einer paraaortalen Boosterbestrahlung. Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Vorteil für die Chemotherapie, und zwar im progressionsfreien Überleben (59 % vs. 46 %) und auch im Gesamtüberleben (70 % vs. 59 %). Allerdings war nur ein Teil der Patientinnen lymphadenektomiert. Es ist somit für diese Gruppe die alleinige adjuvante Chemotherapie einer alleinigen Radiotherapie möglicherweise vorzuziehen. Im Individualfall wird man sicher Begleitumstände wie z. B. das Alter der Patientinnen (verminderte myeloische Reserve im Alter) als limitierend beachten müssen. Bezüglich der Auswahl der Substanzen kann auch auf das Kapitel „Rezidivtherapie“ verwiesen werden. Adjuvante Radio- und Radiochemotherapie: Die großen MRC-ASTEC- und NCIC-CTGEN. 5-Studien28 verglichen 905 Fälle des Stadiums I mit High-Risk/Intermediate-Risk, wobei je 453 bzw. 452 Patientinnen entweder postoperativ perkutan bestrahlt wurden oder keine adjuvante Therapie erfolgte. Eine vaginale Brachytherapie war in etwa 50 % beider Gruppen durchgeführt worden. Es konnte weder im rezidivfreien noch im Gesamtüberleben ein Vorteil durch die Strahlentherapie gesehen werden. Lediglich die Rate an Vaginalstumpfrezidiven war in der nicht bestrahlten Gruppe leicht höher (7 vs. 3 Fälle). Somit kann eine alleinige kombinierte perkutane und vaginale Strahlentherapie bei High-Risk Endometriumkarzinomen des Stadiums I nicht empfohlen werden.
Die NSGO-NC-9501/EORTC-55991-Studie29 verglich bei 382 Patientinnen eine alleinige adjuvante Radiotherapie mit einer Radiochemotherapie (jeweils 4 Zyklen, jedoch verschiedene Schemata: Cisplatin/Doxorubicin bzw. Epirubicin oder Paclitaxel/ Carboplatin oder Paclitaxel/Carboplatin/Doxorubicin oder Paclitaxel/Carboplatin/ Epirubicin), wobei die Chemotherapie und die Radiotherapie sequenziell (4 Zyklen im Anschluss an die Radiotherapie) verabreicht wurden. Die Ergebnisse brachten einen deutlichen Vorteil für die sequenzielle Radiochemotherapie im 5-Jahres-Gesamtüberleben (82 % vs. 74 %) und im progressionsfreien Überleben (83 % vs. 74 %). Allerdings konnte dieser Vorteil nur für Typ-I-Karzinome und nicht für Typ-IIKarzinome
gesehen werden.
In den genannten beiden Studien war die Rate an lymphadenektomierten Patientinnen unterschiedlich und betrug jeweils weniger als 50 %. Es gibt somit keine sicheren Daten, die einen Nutzen einer adjuvanten Radiochemotherapie bei optimal lymphadenektomierten Patientinnen mit negativen Lymphknoten und High-Risk/ Intermediate-Risk-Karzinomen belegen. Möglicherweise könnte auch eine alleinige vaginale Brachytherapie ausreichend sein. Eine Übersicht über die aktuelle Studienlage findet sich bei Hogberg30.
Adjuvante Therapie bei Typ-II-Karzinomen (Empfehlung: Chemotherapie): Bei Typ-II-Karzinomen ist ein Vorteil adjuvanter Maßnahmen auf das Gesamtüberleben nicht bewiesen. Eine adjuvante Chemotherapie oder auch eine perkutane Radiotherapie können bis zur Klärung der Datenlage durchgeführt werden. Eine kombinierte Behandlung in Form von platinhältiger Chemotherapie plus einer Radiotherapie in Form einer Ganzabdomenbestrahlung (Whole Abdominal Irradiation – WAI) wird derzeit von der GOG untersucht, zeigte bisher aber deutlich erhöhte Toxizitäten im Vergleich zur Chemotherapie allein31. In der bereits genannten Studie GOG 122 erwies sich die Chemotherapie bei Typ-II-Karzinomen einer Radiotherapie überlegen27. Eine Chemotherapie sollte platinhältig sein. Als wirksam haben sich Kombinationen von Cisplatin mit Anthrazyklinen und auch die Kombination Paclitaxel/Carboplatin erwiesen.