VII. Zervixkarzinom

7.6.1 Chirurgische Therapie

7.6.2 Chemotherapie

Primäre Chemotherapie: Nach bioptisch-histologischer Sicherung eines Plattenepithelkarzinoms der Zervix im Stadium Ib2–IIb kann, eine gute Nierenfunktion vorausgesetzt, evtl. eine primäre Chemotherapie meist über 3(–4) Zyklen verabreicht werden. Ziel ist die präoperative medikamentöse Reduktion der Tumorgröße. Dies ist in ca. 75 % der Fälle zu erwarten. Primäres Tumoransprechen erleichtert die Operation und reduziert die Komplikationsrate. Bezüglich des Überlebens liegen kontroverse Ergebnisse randomisierter Studien vor (Benedetti-Panici et al., 2001). Tritt keine Remission oder gar eine Progression auf, ist eine palliative Radio-(Chemo-)Therapie oder seltener eine Exenteration indiziert. Insgesamt muss in Kenntnis der guten Daten einer primären definitiven Radiochemotherapie die Indikation für eine neoadjuvante Chemotherapie besonders streng gestellt werden. Weitere Hinweise wird die laufende EORTC-Studie liefern. Sie vergleicht im FIGO-Stadium Ib2–IIb neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Operation mit primärer Radiochemotherapie.

Adjuvante Chemotherapie: Obwohl beim Vorliegen histopathologischer Risikofaktoren einige Zentren eine cisplatinhältige Therapie adjuvant verabreichen, handelt es sich dabei um kein Standardvorgehen.

Palliative Chemotherapie: Das Zervixkarzinom ist deutlich weniger chemosensibel als z. B. das Ovarialkarzinom. In der Palliativsituation sind Ansprechraten von ca. 20 % nach Monotherapie und ca. 40 % nach Kombinationstherapie zu erwarten. Die Ansprechdauer ist generell kurz etwa bei 2–5 Monaten, und das Überleben nach Beginn einer Palliativtherapie liegt auch nur bei etwa 6–10 Monaten. Die Wirksamkeit der Chemotherapie beim Zervixkarzinom ist häufig durch folgende Faktoren beeinträchtigt:

• eingeschränkte Nierenfunktion infolge postoperativer bzw. radiogener Ureter stenose/-
• fibrose oder Beckenrezidiv
• Vorbestrahlung des Beckens
• höheres Alter der Patientin

Ansprechen eines Rezidivs in vorbestrahlten Arealen ist in nur 10 % der Fälle zu erwarten, bei Fernmetastasen (in erster Linie Lunge) steigt die Wahrscheinlichkeit auf bis zu 60 %.

7.6.3 Strahlentherapie und Radiochemotherapie

Die definitive Radio- und Radiochemotherapie stellt beim primären Zervixkarzinom des Stadiums I–IIa eine Alternative zur operativen Therapie dar, sofern eine Erhaltung der Ovarialfunktion nicht angestrebt wird. Wie in einer prospektiv-randomisierten Studie nachgewiesen wurde, werden in diesen Stadien durch Radiotherapie oder Operation gleichwertige Überlebensraten erzielt (Landoni et al., 1997). Hierzu ist aller dings anzumerken, dass 64 % der Patientinnen im Operationsarm eine adjuvante Radiotherapie erhielten.
Im Stadium IIb wäre, die operative Expertise vorausgesetzt, eine Radikaloperation prinzipiell technisch möglich. Sie ist aber insbesondere dann problematisch, wenn nach Non-in-sano-Resektion, einer Resektion knapp im Gesunden und/oder bei Lymphknotenbefall eine additive bzw. adjuvante Radiatio angeschlossen wird, zumal diese mit einer signifikant erhöhten Rate an Akut- und Spätkomplikationen einhergeht.
Im Allgemeinen stellt die primäre Radiochemotherapie in den Stadien Ib2 und IIb–IVa bei negativem paraaortalem Lymphknotenstatus die Therapie der 1. Wahl dar, wobei nur durch eine Kombination von externer Radiotherapie (die perkutan den Primärtumor und die regionalen Lymphabflusswege umschließt) und Brachytherapie (kleinvolumige intrakavitäre Bestrahlung der Zervix und des Uterus unter Verwendung geeigneter Radionuklide) optimale Ergebnisse erzielt werden können. Ist eine Chemotherapietauglichkeit nicht gegeben (z. B. verminderte Kreatinin-Clearance), gilt die alleinige Radiotherapie in lokal fortgeschrittenem Stadium als Standard.

Staging: Adäquates Staging ist die Voraussetzung für jegliche Therapieempfehlung. Das klinische Staging nach FIGO ist dem chirurgischen Staging signifikant unterlegen, mit einer Unterschätzung der Tumorausbreitung in bis zu 32 % bei Patientinnen im Stadium Ib und in bis zu 65 % bei Patientinnen im Stadium III (Lagasse et al., 1980).
Im Juni 2009 wurde vom FIGO-Komitee die klinische FIGO-Einteilung revidiert und erstmals, auch wenn die klinische Stadieneinteilung davon unberührt bleibt, der Einsatz moderner bildgebender Verfahren befürwortet. Wobei hier besonders auf den Stellenwert der Magnetresonanztomographie (MRT) in der Beurteilung wichtiger Prognosefaktoren (Tumorgröße, Befall der Parametrien/Beckenwand, Organinvasion) hingewiesen wird. MRT-Guidelines für die Untersuchungsvorbereitung, für optimale Bildsequenzen und Befundung wurden jüngst vom Subkomitee der European Society of Urogenital Radiology (ESUR) erarbeitet (Balleyguer et al., 2011).
Neben dem MRT rückt die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bzw. die PETComputertomographie (PET-CT) zur Beurteilung der juxtaregionären Tumorausbreitung als auch als Werkzeug im Rahmen der Therapiebeurteilung und Nachsorge immer mehr in den Vordergrund (Shankar et al., 2011).
In einer rezenten Publikation von Leblanc et. al. (2011) betrug bezüglich der Beurteilung eines okkulten paraaortalen Lymphknotenbefalls die Sensitivität, Spezifität und der positive/negative prädiktive Wert des PET-CT 33,3 %, 94,2 %, 53,8 % und 87,5 %. Alle 125 Patientinnen in dieser Studie wurden im Anschluss an die PET-CT einer ilio-infrarenalen paraaortalen Lymphknotendissektion unterzogen. Die Autoren schlussfolgern, dass, soferne bei der Patientin eine definitive Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie vorgesehen ist, auch im Falle eines negativen PET-CTBefundes ein laparoskopisches Staging der paraaortalen Lymphknoten durchgeführt werden sollte, um das Bestrahlungsvolumen dem Befall entsprechend anzupassen. Bei diesem chirurgischen Staging ist in jedem Fall ein extraperitonealer Zugang zu wählen, um die perioperative Morbidität und die Nebenwirkungen der Radiotherapie zu minimieren.
Ein zusätzlicher Vorteil der PET-CT-Untersuchung liegt in der möglichen Gesamtbeurteilung einer hämatogenen Metastasierung, so dass auf den Einsatz eines CTs des Beckens/Abdomens und eines Thoraxröntgens verzichtet werden kann. Zur Beurteilung der Ausbreitung des Primärtumors ist das MRT des Beckens jedoch unabdingbar.

Strahlentherapieplanung und Durchführung: Die modernen technischen Entwicklungen (CT-gestützte dreidimensionale Bestrahlungsplanung) und die Möglichkeit, Befunde aus diagnostischen Verfahren (CT des Beckens und Abdomens, MRT des Beckens, zunehmend auch PET-CT) in die Therapieplanung einzubeziehen, erlauben es, das klinische Bestrahlungsziel gezielt zu erfassen und die Belastung angrenzender gesunder Organe/Gewebe durch individuelle Ausblockung (bewegliche computergesteuerte Metallblenden) zu minimieren. Moderne Hochvoltgeräte (Linearbeschleuniger) verfügen über Photonenergien, die eine homogene Dosisverteilung im klinischen Bestrahlungszielvolumen gewährleisten. Die optimale Erfassung des geplanten Bestrahlungsvolumens kann vor und während der Bestrahlungsbehandlung durch „Verifikationsaufnahmen“ (Filmverifikation oder „online portal imaging“) überprüft und sofort korrigiert werden.
Die Teletherapie hat zum Ziel, den Primärtumor zu verkleinern und befallene regionale Lymphknoten zu sterilisieren. Die dafür vorgesehene Gesamtdosis variiert zwischen 45 und 50,4 Gy, wobei bei Infiltration der Parametrien bis zur Beckenwand die Dosis in diesem Bereich kleinvolumig auf 56,0–56,4 Gy gesteigert werden kann. Die geplante Gesamtdosis wird fraktioniert mit täglichen Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy über 5 Wochentage eingestrahlt. Die tägliche Behandlung, die in der Regel ambulant erfolgt, nimmt nur wenige Minuten in Anspruch. Abhängig von der Gesamt- und der Fraktionsdosis beträgt die Gesamtdauer der perkutanen Bestrahlung 5–6 Wochen. Wird die paraaortale Lymphknotenkette in das Bestrahlungsvolumen mit einbezogen (bei vergrößerten Iliaca-communis-Lymphknoten und/oder paraaortalen Lymphknoten >1 cm im CT bzw. bei positivem PET oder bei chirurgisch nachgewiesenem Befall), sollte eine Gesamtdosis von 45 Gy aufgrund der deutlich niedrigeren Toleranzdosis des Dünndarms nicht überschritten werden.

Intrakavitäre Brachytherapie: In den meisten Fällen wird nach externer Radiatio eine Verkleinerung des Primärtumors erzielt, sodass durch Einbringen eines Radionuklids (heute fast ausschließlich Iridium-192) in entsprechende Applikatoren die Dosis im Primärtumor kleinvolumig „aufgesättigt“, d.h. erhöht werden kann. Das Einführen des Radionuklidträgers in das Cavum uteri erfolgt meist in Kurznarkose. Der steile Dosisabfall, ausgehend von der Radionuklidquelle, ermöglicht eine weitgehende Schonung vorbelasteter gesunder Strukturen (Blase/Rektum). Die Dosisverteilung wird nach Setzen der Radionuklidträger anhand orthogonaler Filmaufnahmen, CT- oder MRT-Schnittbildern geplant und kann durch spezielle Softwareprogramme optimiert werden. Erst im Anschluss wird die Quelle computergesteuert in die jeweiligen Applikatoren eingefahren (Afterloading-Verfahren: Schutz des medizinischen Personals!). Früher wurden ausnahmslos Radionuklide mit niedriger Dosisleistung (LDR) verwendet, wobei Applikatoren und Quelle über einen Zeitraum von 2–4 Tagen in den Patientinnen verblieben (v. a. in den USA noch üblich). In Europa und Asien hat sich die Brachytherapie mit Radionukliden hoher Dosisleistung (HDR) aufgrund ihrer medizinischen und physikalischen Vorteile durchgesetzt. Bei der HDR-Brachytherapie kann die Behandlung zudem ambulant erfolgen. Die jeweilig geplante Brachytherapiegesamtdosis (20–30 Gy) wird nicht täglich, sondern in 4–6 Sitzungen über einen Zeitraum von 2–3 Wochen appliziert. Durch beide Verfahren werden äquivalente Tumorkontroll- und Überlebensraten erzielt. Die Rate an Spätkomplikationen konnte jedoch durch den Einsatz der HDR-Verfahren signifikant gesenkt werden.
Die Gesamtbehandlungszeit (Tele- und Brachytherapie) ist prognostisch relevant, sodass Therapieunterbrechungen, sofern nicht zwingend erforderlich, vermieden werden sollen. Übersteigt die Behandlungszeit 56 Tage, führt jeder Tag Verzögerung zu 1,1 % reduzierter Tumorkontrolle.
Ist aus verschiedenen Gründen eine Brachytherapie nicht adäquat durchführbar oder nicht zielführend (Vaginalstenose, nekrotische Zerfallshöhle, suboptimale Platzierung der Applikatoren, unzureichende Tumorremission), kann eine kleinvolumige Dosisaufsättigung auch über externe Felder erfolgen. Aufgrund der Limitationen (Strahlentoleranz von Blase und Rektum) lässt sich allerdings eine für die Tumorkontrolle nötige Dosis perkutan nicht einbringen; es resultiert eine signifikante Reduktion der Wahrscheinlichkeit der Tumorkontrolle.
Auf der Basis der durch randomisierte Studien (z. B. Rose et al., 1999) belegten Überlegenheit der begleitenden Radiochemotherapie in Bezug auf das progressionsfreie Intervall und Gesamtüberleben gegenüber alleiniger Radiotherapie gilt die Kombinationstherapie bei negativem paraaortalen Lymphknotenstatus heute als Standard. Die primäre Radiatio stellt bei Niereninsuffizienz, reduziertem Karnofsky-Status und hohem Alter nach wie vor die Standardtherapie dar, die der operativen Therapie in den Stadien IIb–IVa deutlich überlegen ist.
Bei zusätzlicher Bestrahlung der Paraaortalregion ist die Komplikationsrate höher (geringere Strahlentoleranz des Dünndarms), insbesondere nach vorangegangenen transperitonealen operativen Eingriffen.

Palliative Radiotherapie: Bei blutenden Vaginalrezidiven kann die Radiotherapie meist zu einer raschen und effektiven Palliation beitragen. Auch bei symptomatischen Rezidiven im Becken (Schmerzen, tumorbedingter Lymphstau, Blutungen), Knochenmetastasen (Schmerzsymptomatik oder drohende bzw. bestehende Fraktur), supraklavikulären Lymphknotenmetastasen (Druck auf oder Infiltration des Plexus brachialis), mediastinalen Lymphknotenmetastasen (drohende Einflussstauung) kann die Radiotherapie effektiv zur Verbesserung der Lebensqualität (Schmerzlinderung/Erhaltung der Mobilität) eingesetzt werden.
Durch Applikation größerer Einzelfraktionen und mit reduzierter Gesamtdosis beträgt die Behandlungsdauer meist nur 2–3 Wochen. Je nach Befundkonstellation kann jedoch auch durch Einzeitbestrahlung oder 2- bis 3-maliger Bestrahlung mit hohen Einzeldosen eine effektive Palliation z. B. bei blutendem Vaginalrezidiv erreicht werden. Bei Patientinnen mit gutem Allgemeinzustand und isolierten pelvinen Rezidiven nach Operation können durch konventionell fraktionierte und höher dosierte externe Bestrahlung mit konkomitanter Chemotherapie eindrucksvolle Remissionen erzielt werden.

Primäre Radiochemotherapie: Aufgrund der durch randomisierte Studien (z. B. Rose et al., 1999) belegten Überlegenheit der begleitenden Chemotherapie in Bezug auf das progressionsfreie Intervall und Gesamtüberleben gegenüber alleiniger Radiotherapie gilt die Kombinationstherapie in den Stadien Ib2–IIIb bei negativem paraaortalem Lymphknotenstatus heute als goldener Standard. Die während der Radiotherapie applizierte systemische Therapie wird in reduzierter Dosis meist 1-mal wöchentlich zusätzlich zur externen Radiotherapie verabreicht („Radiosensitizer“). Bemerkenswerterweise werden nach Radiochemotherapie im Vergleich zur Radiotherapie allein auch weniger Fernmetastasen beobachtet, was für einen systemischen Effekt in der frühen Behandlungsphase spricht (z. B. Rose et al., 1999) oder eine Reduktion distanter Metastasen durch eine verbesserte lokale Tumorkontrolle.
Von Small et al. (2007) wurde bei Befall der Iliaca-communis- und/oder paraaortalen Lymphknoten die Wertigkeit einer „Extended field“-Radiotherapie mit Einschluss der paraaortalen Lymphknotenkette mit konkomitanter Chemotherapie untersucht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens 46 %, des Gesamtüberlebens 60 % und die Rate an kompletten Remissionen (lokal und nodal) 62 %. Getrübt wurden diese Ergebnisse jedoch durch eine exzessive Grad-3- und Grad-4-Spättoxizitätsrate von 40 %. 30 % aller Patientinnen mussten sich komplikationsbedingt einer operativen Therapie unterziehen (v. a. Dünndarmileus).
Während die primäre Radiochemotherapie mit Behandlung des Primärtumors und der pelvinen Lymphknoten bei negativen paraaortalen Lymphknoten im fortgeschrittenen Stadium unter Anwendung von Tele- und Brachytherapie +/– Chemotherapie nach wie vor die Standardtherapie darstellt, trifft dies für die Subpopulation von Patientinnen, die positive paraaortale Lymphknoten aufweist, nicht zu. Für diese Patientinnen kommt derzeit in erster Linie eine erweiterte Strahlentherapie ohne Zytostase infrage („extended field radiotherapy“).

Adjuvante Radiotherapie: In einer prospektiv -randomisierten GOG-Studie wurde der Vorteil einer adjuvanten Teletherapie des Beckens im Stadium Ib ohne Lymphknotenbefall, aber bei Vorliegen von zumindest 2 ungünstigen Prognosefaktoren (über ein Drittel Stromainvasion, Lymphgefäßeinbruch, Tumorgröße ≥ 4 cm) durch eine sig nifikante Verminderung der Rezidive sowie ein verlängertes progressionsfreies Überleben aufgezeigt. Im Besonderen profitierten Patientinnen mit Adenokarzinomen oder adenosquamösen Malignomen, sodass diese Therapieoption Patientinnen im Stadium Ib, die dem genannten Risikoprofil entsprechen, angeboten werden sollte (Rotman et al., 2006).

Adjuvante Radiochemotherapie: Eine randomisierte Studie (Peters et al., 2000) hat einen Vorteil für die postoperative Radiochemotherapie mit Cisplatin und Fluorouracil über 4 Zyklen gegenüber der Strahlentherapie ergeben (Cisplatin 70 mg/m2/Tag an den Tagen 1, 22, 43, 64 als 2-h-Infusion; 5-Fluorouracil 1.000 mg/m2/Tag an den Tagen 1–4, 22–25, 43–46 und 64–67 als kontinuierliche Infusion). Von den meisten Zentren wird sie beim Vorliegen histopathologischer Risikofaktoren wie positiven Lymphknoten oder parametranem Befall angewandt.